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【第51期】MET抑制剂耐药突变情况以及临床应对策略如何？

2023年08月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MET抑制剂耐药突变情况以及临床应对策略如何？

姚煜

主任医师，博导

西安交通大学第一附属医院肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中华肿瘤康复支持治疗学组副组长
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
国家肿瘤质控中心抗肿瘤监测专委会委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会副主委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常委
CSCO肺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会常务理事、化疗专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员

姚煜教授：与其他靶向治疗类似，MET靶向治疗的耐药可分为原发性耐药和继发性耐药，前者表现为缺乏疗效和原发性疾病进展，后者表现为在最初的部分缓解或疾病持续稳定后出现疾病进展。MET耐药的分子机制可分为三类:第一，靶向耐药，即靶向蛋白内部发生基因组改变，阻碍了药物对靶标的抑制；第二，脱靶耐药或旁路耐药机制，即靶标被正确抑制，但肿瘤生长是由其他途径的致癌激活驱动的；第三，组织学转化和细胞凋亡缺陷。
MET依赖性耐药主要发生在高达35%的患者中酪氨酸激酶结构域获得继发性突变，包括密码子G1090、H1094、G1163、L1195、F1200、D1228、Y1230、METD1246N和Y1248H的突变，以及高水平的MET-amp。这些突变以及MET扩增都是其耐药原因。
MET激酶结构域突变谱与不同的MET抑制剂相关。一项体外实验通过观察耐药出现及各个药物浓度之间的关系，发现最不容易产生耐药的TKI可能是赛沃替尼、克唑替尼等。对于赛沃替尼等Ib 型MET抑制剂，最常检测到的突变涉及密码子D1228和Y1230.92，对Ib型抑制剂的靶向耐药突变也赋予对Ia型MET TKI克唑替尼的耐药。相比之下，G1163R中的MET突变，类似于ALK G1202R突变，对克唑替尼产生耐药性，但对Ib型TKIs没有耐药性。对于II型MET抑制剂耐药涉及密码子L1195和F1200的突变。II型抑制剂可以在G1163R存在和密码子D1228和Y1230突变的情况下结合到MET激酶结构域，抑制MET磷酸化。相反，I型抑制剂可以克服对大多数赋予II型TKIs抗性的突变的耐药性。
克服MET-TKI耐药性的策略有如下几种：
第一，使用双抗靶向MET的胞外区域。CHRYSALIS研究中评估了Amivantamab在MET 14外显子跳跃突变阳性NSCLC患者中的疗效和安全性，在可评估疗效的患者中ORR为64% ，其中7名应答者中有4名之前接受过MET -TKI治疗。另外，Sym015是两种人源MET抗体的混合物，在10例先前接受MET TKIs治疗的患者中，早期疗效显示疾病控制率为60%，中位PFS为5.4个月，但还需要进一步的证据来证明其有效性。
第二，靶外耐药机制主要是通过驱动基因激活不依赖于MET的其他驱动基因，主要是EGFR和KRAS的扩增，以及KRAS等关键下游信号通路的突变，临床前研究表明，MET或EGFR/HER2的双重抑制与MEK抑制剂一起可以有效地克服KRAS突变介导的耐药性。
第三，最新的研究表明，PI3K信号通路改变可能是MET-TKI原发性耐药的原因，在临床前模型中，抑制PI3K信号通路可以恢复对MET-TKI的敏感性，为克服MET-TKI耐药提供了新的治疗思路。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

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王冬梅

岳池县中医医院 | 肿瘤科

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延安大学附属医院 | 普通外科

MET耐药的分子机制可分为三类:第一，靶向耐药，即靶向蛋白内部发生基因组改变，阻碍了药物对靶标的抑制；第二，脱靶耐药或旁路耐药机制，即靶标被正确抑制，但肿瘤生长是由其他途径的致癌激活驱动的；第三，组织学转化和细胞凋亡缺陷

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冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

MET抑制剂耐药突变情况以及临床应对策略