免疫治疗进展突飞猛进，目前已迈入肺癌的早期治疗领域，最新前沿成为不同科室临床医生共同关注和讨论的话题。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学附属胸科医院姜丽岩教授、郑州大学第一附属医院李臻教授、上海交通大学医学院附属仁济医院陆虹旻教授围绕非小细胞肺癌（NSCLC）现状、不同阶段免疫治疗进展、多学科协作等问题展开交流和讨论。
本期特邀专家——姜丽岩 教授
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科
NMPA上海市胸科医院药物临床试验机构副主任
上海市呼吸疾病研究所肺癌转化医学研究室主任
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会主任委员
国际抗癌联盟（UICC）胸部肿瘤分期委员会委员
中国医药教育协会常务理事
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
中华医学会上海市呼吸分会肺癌学组副组长
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会副主任委员
中国医师协会中西医结合呼吸病专委会常委
上海市药理学会药物临床试验专委会委员
国家科技专家库评审专家
上海市卫生系列高级专业技术职务任职资格评委会专家
上海市科学技术奖励评审专家
上海市医疗技术临床应用能力评估专家
Shanghai Chest杂志副主编
本期特邀专家——李 臻 教授
河南省政府特殊津贴专家，河南省卫生健康中青年学科带头人，河南省教育厅学术技术带头人， 河南省青年科技领军人物，医院科技创新突出贡献奖获得者
中华医学会放射学分会介入学组血管介入专委委员
中国医师协会介入医师分会外周血管学组委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤介入专业委员会委员
中国研究型医院学会介入医学专委会委员
河南省医学会介入治疗学分会常委兼秘书
河南省医学会介入治疗学分会青委会主任委员
中国研究型医院学会介入医学专委会青委会副主任委员
河南抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会副主任委员
长期从事介入放射学临床诊疗与教学、科研工作，尤其擅长于肿瘤及血管疾病的介入治疗。主持和参研国家自然科学基金项目3项、主持国家卫健委重大研发计划子课题1项、省级科研攻关项目7项；获国家专利近20项；发表各类学术论文100余篇（SCI收录18篇）；获省厅级科技成果奖10项，主编及参编专著5部。
本期特邀专家——陆虹旻 教授
仁济医院日间化疗中心主任
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会青委常委
上海市抗癌协会肺癌专业委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
上海市分子靶向与免疫治疗委员会委员
主要擅长肺癌、胃肠道肿瘤等化疗及靶向、免疫治疗，发表SCI论文十余篇。
新型疗法改善肺癌生存大有空间
陆虹旻教授：姜教授您好，紧跟靶向治疗在肺癌领域的快速发展，免疫治疗也极大改变了驱动基因阴性晚期肺癌患者的治疗格局，并为这部分患者带来了更好的生存获益。请您结合临床谈谈目前肺癌治疗现状有哪些改变？
姜丽岩教授：十几年前，靶向治疗率先开辟了精准治疗新时代，对于EGFR突变患者，临床上使用靶向治疗已有十几年，这部分患者生存有大幅提高，5年生存率可达近40%[1]，其他分子靶点例如ALK融合（"钻石"突变）患者的治疗已达到慢病管理状态。其他精准靶点的研究和进展也正不断改变着肺癌的传统治疗。随后出现的免疫治疗代表了新的里程碑时代，去年几项大型研究包括KEYNOTE-189/407、CheckMate227等公布长期随访数据。从结果可见，免疫联合治疗使驱动基因阴性晚期患者的5年生存率达到约20%，这是传统时代无法想像的结果。
2023年美国癌症协会在CA杂志上公布的数据显示[2]，男性和女性中肺癌新诊断病例均排名第二，而死亡占比均居第一位，改善目前肺癌现状，是我们面临的非常严峻的问题。虽然靶向和免疫治疗为患者生存带来了很大改变，但死亡情况仍不容乐观，仍然需要继续努力进一步改善生存现状。
多维策略有望解答临床实际问题
陆虹旻教授：姜教授介绍了肺癌治疗取得了很大进步，但是肺癌治疗仍有很大的提升空间。请李教授结合临床经验谈谈驱动基因阴性晚期NSCLC患者免疫治疗中面临着哪些迫切需要解决的问题？
李臻教授：正如姜教授讲到的，靶向和免疫治疗极大改善肺癌患者的生存获益。从研究长期随访数据来看，相关疗法为有/无驱动基因突变患者带来了更好生存，但有很大空间可改善患者获益，可能包括加强多学科协作、更合理的治疗选择、筛选患者人群、优化患者全程管理方案等都可能为患者带来更多获益。
临床上面临的问题：第一，驱动基因阴性脑转移患者可能缺乏有效的治疗手段。多数临床研究对脑转移患者的入组有较严格的限定，一般有不接受激素治疗、排除有症状脑转移患者等要求[3]。免疫疗法在脑转移患者中的疗效不是很明确，脑转移患者需要更有效的选择。第二，免疫疗法一旦有效能为晚期患者带来持久、“长拖尾效应”的获益，但约有70%晚期NSCLC患者无法从免疫治疗中获得持久获益，有患者可能会出现严重不良事件等问题。因此通过更多生物标志物筛选最有可能获益患者人群，避免让接受免疫治疗获益小和毒性大的人群接受治疗，也是问题之一。第三，PD-L1表达是目前临床实践中晚期肺癌免疫治疗领域最广泛使用的生物标志物，但并不代表其预测价值“完美无缺”。有研究显示，PD-L1表达具有肿瘤内异质性，定义PD-L1阳性有不同的检测方法和临界值，肿瘤组织处理和储存方法等都可能对PD-L1表达状态分析有影响[4]。
免疫联合疗法助力临床棘手难题
陆虹旻教授：姜教授，刚才李教授提到晚期肺癌治疗面临的问题，我们也知道脑转移患者的治疗确实一直是困扰研究者和临床医生的难题，请您分享下脑转移患者的治疗现状和临床经验？
姜丽岩教授：晚期NSCLC患者脑转移发生率高达30%，鳞癌中更常见。脑转移患者预后较差，生存期更短，接受治疗患者的1年PFS率为6%~10%。驱动基因阴性患者脑转移发生率约20%，累计脑转移发生率为28%~38%，脑转移以单发或寡转移更常见[3]。
2023版CSCO指南推荐孤立性脑转移NSCLC患者的主要治疗手段是全身治疗＋局部治疗[5]。目前免疫治疗在临床上应用越来越多，有亚组分析/回顾性分析显示，部分脑转移患者能从免疫治疗中获益。免疫治疗用于脑转移患者，不是直接进入颅内发挥作用，而是通过调节机体免疫反应。给予患者联合放疗时，不仅能直接杀伤肿瘤，还可促进免疫反应，即局部治疗引起的远隔效应。其他探索包括免疫联合策略例如联合化疗、抗血管生成药物或者双免疫治疗，期待未来在脑转移患者中有进一步的研究成果，希望这些患者能有更好的生存结果。
更多进展稳步提升免疫治疗地位
陆虹旻教授：谢谢姜教授的分享。李教授，我们刚讨论脑转移患者的治疗现状，请您分享下在脑转移患者或无驱动基因晚期肺癌领域，有哪些新进展值得我们关注？
李臻教授：今年ASCO大会上，张力教授团队公布了一项多中心、前瞻性、开放标签II期研究，旨在评估替雷利珠单抗＋化疗用于脑转移晚期非鳞状NSCLC患者的疗效[6]。研究纳入无症状、未治疗脑转移或局部放疗后稳定脑转移的IV期非鳞状NSCLC患者。入组患者接受4周期替雷利珠单抗诱导治疗＋培美曲塞＋卡铂，序贯替雷利珠单抗＋培美曲塞维持治疗，直至疾病进展或至多31个周期。主要终点是1年PFS率。研究共纳入36例患者，2022年11月30日数据截止时，中位随访时间为12.3个月，22.2%患者仍在治疗中。1年无进展生存（PFS）率为36.8％，中位PFS为7.5个月，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为50.0％和90.6%。中位总生存期（OS）未达到，1年OS率为70.5％。按RANO-BM标准评估的颅内疗效显示，1年颅内PFS（IPFS）率为56.6％，初治和经治脑转移患者的1年IPFS分别为45.5％和100％，颅内ORR为56.7％，初治和经治脑转移患者的ORR分别为53.8％和75％。3/4级治疗相关不良事件发生率为33.3%，13.9%患者发生免疫相关不良事件（irAEs），3/4级irAE发生率为5.6%，未发生5级不良事件。从研究结果看，替雷利珠单抗＋化疗在非鳞状NSCLC患者中显示出很好的前景和有临床意义的抗肿瘤活性，且耐受性良好。期待后续该联合方案能得到更大规模临床研究的验证。
正如前面提及，多项大型研究已公布免疫联合化疗的5年长期随访数据。我关注到替雷利珠单抗用于晚期NSCLC一线治疗的两项研究——RATIONALE 307和RATIONALE 304在2022 ESMO-IO大会上都公布了更新结果。总体上，两项更新数据进一步支持替雷利珠单抗联合化疗用于鳞状和非鳞状NSCLC患者的一线治疗，并能为患者带来更优越的PFS、ORR和缓解持续时间（DoR），且耐受性更好。RATIONALE 307既往中期分析显示研究达到PFS主要终点。更新结果显示[7]，中位随访18.7个月时，独立评审委员会（IRC）评估的A组（替雷利珠单抗＋紫杉醇＋卡铂）和C组（化疗）的中位PFS分别为7.7个月和5.5个月（HR=0.45），B组（替雷利珠单抗＋白蛋白紫杉醇＋卡铂）和C组（化疗）的中位PFS分别为9.6个月和5.5个月（HR=0.43）。RATIONALE 304研究既往中期分析也达到PFS主要终点，更新数据显示[8]，中位随访16.1个月时，A组（替雷利珠单抗＋化疗组）和B组（化疗组）的中位PFS分别为9.8个月和7.6个月（HR=0.63）。更新结果仍显示免疫联合疗法对比单纯治疗更优的结果。
合作共赢助力局晚期NSCLC优选
陆虹旻教授：谢谢两位教授的分享。最后两个问题我们聚焦局部晚期和早期肺癌的免疫治疗。III期NSCLC具有较强异质性，首先请姜教授解答III期患者治疗的特点和原则，免疫治疗在这部分患者中的地位如何？
姜丽岩教授：III期NSCLC在新诊断患者中占比约1/3，从病理特征角度，该人群异质性非常强，如果将III期肺癌列入MDT讨论，即说明病例具有挑战性，各学科专家可能会发表很多观点，这提示III期患者的诊疗非常复杂。第八版肺癌分期系统将其分为IIIA/IIIB/IIIC，从是否可以手术角度，可能是可切除、潜在可切除以及不可切除患者。不同患者的分期，治疗原则相差较大。从治疗手段方面，一般是采用手术＋辅助化疗，并根据术后淋巴结情况决定是否加用术后放疗。其他治疗手段还包括新辅助放化疗＋手术＋辅助化疗。对于不可手术患者，一般给予根治性同步放化疗或序贯放化疗＋免疫巩固治疗——“PACIFIC”模式。
目前免疫治疗已加入III期患者的传统治疗，免疫联合已成为III期不可切除NSCLC放化疗后的标准治疗。与传统疗法相比，免疫治疗可改善不可切除III期患者的生存。III期患者异质性强，细分免疫治疗的应用非常重要。目前有多项研究正在继续探索免疫联合模式，包括同步放化疗序贯不同免疫疗法，序贯放化疗后的免疫巩固治疗，以及放化疗之前进行诱导免疫治疗，放化疗同步免疫治疗等不同模式。这些模式的有效性、安全性都是研究探索的重要方向。
MDT讨论对III期肺癌患者最为适用，只有在多学科专家的共同探讨之下，每一例III期患者才能有最适合的策略。例如是否可切除，需要与外科医生共同探讨，切除边界的位置要划分清楚，而不是由内科或放疗科医生决定可切或不可切。外科医生真正确认患者不可切除的情况下，需要转至放疗科，尽可能给予全身治疗＋局部治疗。MDT能给予III期肺癌患者更充分合理的治疗，多学科之间良好的协作才能使III期患者得到最佳处理，保证患者得到最有效、最安全的治疗。总体上，对于III期患者，临床上更多会采用多学科团队协作的模式，临床医生共同决定治疗策略。
围手术期免疫疗法强势入围早期NSCLC
陆虹旻教授：谢谢姜教授的解答，最后有请李教授为我们分享早期肺癌免疫治疗领域近期有哪些新突破？
李臻教授：在早期肺癌领域，自CheckMate816和IMpower010/KEYNOTE-091分别在新辅助和辅助治疗领域取得突破后，在近期的大型会议上，有几项围手术期治疗大型研究结果公布，例如AEGEAN、Neotorch、KEYNOTE-671研究，研究结果进一步支持免疫治疗可用于可切除早期肺癌患者围手术期，疗效和安全性得到证实。免疫治疗围手术期联合外科手术使肺癌患者的pCR率从化疗时代的不到5%提高至20%以上。我也关注到由王长利教授牵头开展的替雷利珠单抗用于早期肺癌的III期RATIONALE 315研究，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗“新辅助+手术+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。研究纳入453例中国患者，患者术前接受3-4周期的新辅助免疫治疗（替雷利珠单抗，200mg， Q3W+含铂双药化疗 Q3W），术后继续进行8周期的免疫辅助治疗（替雷利珠单抗，400mg， Q6W）。从目前企业公布结果看，研究达到MPR主要终点，非常期待这项大型研究结果的正式公布。
陆虹旻教授：感谢两位教授的精彩分享。肺癌免疫治疗临床研究进展迅速，风起云涌。从最新进展可见，免疫治疗未来可能覆盖各治疗阶段和更多的患者人群，是肺癌患者的一大福音。但仍然有很多问题需要临床发现和解决，期待未来免疫治疗能助力各个科室的临床医生为患者带来更多获益。
[1]Lu HL, Jie GL, Wu YL. Epidermal growth factor receptor-targeted therapy for the treatment of non-small cell lung cancer: a review of phase II and III trials. Expert Opin Emerg Drugs. 2022 Jun;27(2):111-126. doi: 10.1080/14728214.2022.2063836. Epub 2022 Apr 14. PMID: 35385682.
[2]Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023 Jan;73(1):17-48.doi: 10.3322/caac.21763. PMID: 36633525.
[3]Zhang S, Liu J, Yang C, Li S, Cheng Y. [Research Progress of Immunotherapy for Brain Metastases in Patients
with Drive Gene Negative NSCLC]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2018 Aug 20;21(8):610-614. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2018.08.06. PMID: 30172268; PMCID: PMC6105354.
[4]Mamdani H, Matosevic S, Khalid AB, Durm G, Jalal SI. Immunotherapy in Lung Cancer: Current Landscape and Future Directions. Front Immunol. 2022 Feb 9;13:823618. doi: 10.3389/fimmu.2022.823618. PMID: 35222404; PMCID: PMC8864096.
[5]2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南
[6] Tislelizumab Plus Chemotherapy in Patients with Advanced Brain Metastases of Non-squamous Non small Cell Lung Cancer: A Multicenter, Prospective, Open-Label Phase 2 Study.Abstract 9080.2023 ASCO.
[7] Randomized Phase 3 Study of Tislelizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy Alone as First-Line Treatment for Advanced Squamous Non-Small Cell Lung Cancer: RATIONALE-307 Updated Analysis. 2022 ESMO-IO. Poster No：132P
[8] Randomized Phase 3 Study of Tislelizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy Alone as First-Line Treatment for Advanced Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: RATIONALE-304 Updated Analysis. 2022 ESMO-IO. Poster No：138P.
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