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黄河教授：血液系统疾病CAR-T治疗创新与临床转化

2023年08月01日

来源：肿瘤资讯

荷风送香气，竹露滴清响。正值荷花百里开的七月，由浙江省医学会血液病学分会主办，浙江大学医学院附属第二医院协办的“2023年浙江省医学会血液病学学术会议”于7月21日~23日在美丽的杭州举行。本届会议邀请了国内多位知名专家、学者，就血液病学领域最新进展、热点问题作了专题学术讲座，疑难病例讨论，学术论文交流。会议议题覆盖全面，内容精彩纷呈。【肿瘤资讯】在会议现场特邀浙江大学医学院附属第一医院黄河教授，就CAR-T细胞疗法在血液系统疾病中的应用、面临的挑战和中国CAR-T细胞治疗的前景等热点话题进行介绍，详情如下。

CAR-T细胞治疗在血液系统疾病的应用

黄河教授：CAR-T细胞疗法的全称是肿瘤嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，其基本原理是利用体外基因工程改造T细胞，使改造后的T细胞获得针对肿瘤抗原的靶点和激活共刺激通路，并在体外扩增后回输至患者体内进行治疗。这项技术最早应用于血液系统疾病。全球第一例接受试验性CAR-T细胞免疫治疗的是一名难治/复发的急性淋巴细胞白血病患儿。该患儿在2012年接受了CAR-T细胞回输，至今已存活了12年，获得了生物医学意义上的完全缓解和治愈。

近十年来，CAR-T细胞疗法经历了理论研究、产品研发和临床转化的快速发展过程。CAR-T细胞产品的应用，主要集中在血液系统疾病。迄今为止在全球已有六款CAR-T产品上市。在美国的六款产品中，四款是针对CD19靶点，两款是针对BCMA靶点。而在中国目前有三款产品上市，两款是针对CD19靶点，一款是针对BCMA靶点。迄今为止，CAR-T细胞治疗在临床获得疗效验证和取得突破性进展的，也主要集中在血液系统疾病。目前在血液B细胞系疾病中，从CD19、CD22、CD20到BCMA靶点，以及最近研究较多的GPRC5D靶点，CAR-T细胞治疗实现了对B细胞系肿瘤的全覆盖。另外，CAR-T细胞治疗在T细胞系肿瘤也取得了突破，例如针对CD7靶点的研究。去年浙一医院团队在Cell Research发表了CD7通用型CAR-T细胞的治疗结局，获得了良好的疗效。国内也有多项针对CD7靶点的临床研究报告。因此，CD7 CAR-T细胞治疗这项工作，中国走在了国际的前沿。

针对髓系肿瘤的CAR-T细胞治疗目前正在进展中，多项研究表明CAR-T细胞对于髓系肿瘤也有良好的疗效，但目前还没有批准商业化产品用于临床。总而言之，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中的研究和应用一直处于领先地位。

纵观CAR-T细胞疗法的整体趋势，在结缔组织疾病例如系统性红斑狼疮（SLE）中，也有CAR-T细胞治疗的应用，且在国际上已有多项报告。对于实体肿瘤而言，CAR-T细胞治疗目前也正在努力进行突破，包括各种实体瘤例如肝癌、胰腺癌、脑瘤、肺癌等。迄今为止也有一些令人振奋的进展，例如Claudin18.2 CAR-T细胞治疗在消化道肿瘤取得了良好的疗效。未来期待着CAR-T细胞治疗能在血液肿瘤中继续扩大应用，取得更好的疗效，也期待着CAR-T细胞治疗在其它系统疾病中取得新的突破。

血液系统疾病CAR-T细胞治疗的挑战与创新

黄河教授：创新是指在目前CAR-T产品已经商业化应用的基础上，如何在临床取得更好的突破。创新主要来源于要解决的临床问题。目前商业化CAR-T产品在临床中依然面临多项挑战，主要有以下四方面：

第一， CAR-T细胞治疗需要进一步提高疗效。例如淋巴瘤目前的完全缓解率为50%，白血病依然会复发，因此仍需进一步提高或维持疗效。

第二，需要有更多新的靶点，尤其是针对T细胞肿瘤和髓系肿瘤的靶点。

第三，需要更多通用型CAR-T产品。目前个体化CAR-T产品制备带来的问题是成本较高，患者的可及性较低。

第四，如何降低CAR-T细胞治疗的并发症。例如细胞因子释放综合征等。

目前所做的创新型CAR-T治疗，主要是针对上述挑战开展创新型的研究和开发创新型的产品。值得欣喜的是，目前都已取得了一定的成绩：在功能疗效增强方面，通过非病毒转染和PD1的定点敲除获得了更优的疗效，在淋巴瘤中达到了87%的完全缓解率，这项研究成果去年发表于Nature杂志；在新靶点方面，可以看到CD7和GPRC5D这些创新型靶点，其中浙一医院团队关于GPRC5D的一项研究发表在Lancet of Haematology，在国际上获得了良好的反响；在通用型产品方面，浙一医院团队开展了针对CD7的通用型的CAR-T细胞治疗，取得了优异的疗效，研究成果发表于Cell Research。

总之，从机制研究到新产品开发到临床转化，研究者们正在不断努力，希望创新型CAR-T治疗能克服目前存在的不足，不断向前推进。

中国CAR-T细胞治疗的快速崛起和光明未来

黄河教授：中国CAR-T细胞治疗的发展是不平凡的十年，也是取得巨大成就的十年。去年浙一医院团队应《柳叶刀·血液》杂志的邀请发表了一篇述评，题目是《中国CAR-T细胞治疗：快速的崛起和光明的未来》。这个题目已经涵盖了对中国CAR-T研究的定位。一是中国有强大的临床研究队伍，中国CAR-T治疗相关的临床研究数量已经超越美国；二是中国有优秀的创新团队，这些创新团队以生物治疗公司为基础，在新靶点、新通路、通用型和减少副作用方面都有创新产品不断涌现。在中国CAR-T细胞治疗取得巨大成就的背后，是中国政府的政策支持。在创新机制的引领下，中国政府鼓励企业创新，鼓励临床研究创新发展。对于CAR-T细胞治疗领域，未来充满了期待。这个领域完全符合国家的“四个面向”：面向国际前沿，面向经济主战场，面向人民需求，面向国家重大产业需求。在快速发展过程中，要紧密结合基础研究团队、产品转化团队和临床研究团队，不断向前推动。另外，中国CAR-T细胞产品的发展过程通常是从IIT（investigator-initiated clinical trials，研究者发起的临床研究）到IND（investigational new drug，新药临床研究审批），再到国家药品监督管理局批准，耗时较长。因此在中国CAR-T细胞产品商业转化上，还需要加快速度。正如上述所提，中国目前有三个CAR-T商业化产品，而真正从国内研发上市的只有一个针对BCMA的产品。当然，目前在中国国家药品监督管理局有很多产品正在做IND，相信在最近几年，中国CAR-T治疗领域会有更多新产品上市，也会有更多临床研究公司开发的新产品，不断迭代更新，持续服务患者并取得更优异的临床疗效。

责任编辑：Amiee
排版编辑：xiaodong