当靶免治疗在晚期肝癌领域已经成为中流砥柱，其治疗前移势在必行。但肝癌术后辅助治疗的复杂性也让探索之路充满艰辛。而IMbrave 050 研究以其独具匠心的设计和优秀的数据呈现，开启了肝癌术后辅助治疗的新征程。本期「奇遇说·肝癌大咖访谈间」特别邀请到南京医科大学第一附属医院成峰教授担任大会主席，携手南京鼓楼医院朱新华教授、常州市第一人民医院蔡辉华教授、南京医科大学第一附属医院吴晓峰教授和夏永祥教授、徐州医科大学附属医院肖晋昌教授、江苏省肿瘤医院徐清宇教授、江苏省人民医院祖庆泉教授，从各自不同的专业角度就IMbrave050 研究结果进行解读并就当前肝癌辅助治疗格局进行精彩讨论。
大会主席：南京医科大学第一附属医院成峰教授
访谈主题：肝癌辅助治疗临床实践探讨
学术报告：IMbrave050 研究结果及肝细胞癌最新辅助治疗格局
讲者：朱新华教授
南京鼓楼医院朱新华教授
肝细胞癌切除术后复发一直是临床治疗的难题，其复发呈现双峰模式，即术后1年左右和术后4~5年。第一次复发高峰主要认为与肝内微转移有关，而第二次复发高峰目前认为是与基础肝病相关的新发肿瘤。约70%复发患者为早期复发，既往认为主要原因是术后微小残留病灶 (MRD) ，而微血管侵犯(mVI)是主要的复发风险因素之一。目前所有抗复发机制和药物探讨均基于上述模式进行。研究显示，抗PD-L1/VEGF药物的联合具有1+1>2的疗效，有可能降低VEGF等生长因子对肿瘤生长和转移的驱动，改善肿瘤术后复发，基于此，IMbrave050 研究应运而生。
IMbrave050 研究是多中心、随机、开放标签Ⅲ期临床研究，旨在探索确诊为肝细胞癌且接受过根治性切除或消融治疗，具有高危复发因素的患者应用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）辅助治疗对比主动监测的疗效与安全性。研究共纳入668名患者，按照1∶1随机分配，患者在术后可以接受1次研究者选择的经导管动脉栓塞化疗（TACE），对于复发或不可耐受的患者允许进入T+A治疗组。分层因素为地域、高危复发特征和手术方式，主要研究终点为独立评审委员会评估（IRF）的无复发生存期（RFS），次要终点为研究者评估（INV）的 RFS、根据PD-L1分层的RFS和 OS、至复发时间（TTR）、至肝外扩散(EHS)和/或mVI时间、安全性。
截至中位随访17.4个月时，IRF评估的12个月RFS率T+A组与主动监测组分别为78% vs 65%(HR=0.72，P=0.012)，而研究者评估（INV）的RFS结果与IRF评估的RFS结果一致。T+A组IRF评估的疾病复发率比主动监测组低33%（HR=0.67；95%CI：0.52~0.88；P=0.003），T+A组组和主动监测组的12个月复发率分别为20%（95%CI：0.16~0.24）和34%（95%CI：0.29~0.40）。在各亚组分析中，T+A组的治疗优势也“普遍一致”。OS数据目前高度不成熟，其与随访时间不充分相关。
在安全性方面，IMbrave050研究中报道安全性特征与IMbrave150研究相似，甚至有所改善，这与治疗过程愈加规范、治疗经验愈加丰富相关。
在患者报告结局方面，截至第17周期，GHS/QoL以及躯体、角色、情绪和社会功能较基线的平均变化不显著，组间相似，95%CI重叠。截至第17周期，GHS/QoL以及躯体、角色、情绪和社会功能保持不变，在任何时间均未观察到具有临床意义的恶化（降低≥10分）。
总体而言，IMbrave050研究是肝细胞癌辅助治疗领域首个证实T+A能够为根治性切除或消融术后的患者带来RFS获益的重要研究。T+A方案安全可耐受，有望成为高危肝细胞癌辅助治疗的优选方案。目前国内还有其他肝细胞癌辅助治疗试验正在进行中，如KEYNOTE-937研究、CheckMate 9 DX研究、EMERALD-2研究等，期待其后续结果的发布。
学术讨论
树立经典，IMbrave050研究术后辅助启领新程
Q1. 您认为适合辅助治疗的患者画像是什么？
祖庆泉教授：对于肝癌患者而言，根治性切除是其获得总生存（OS）获益的重要保障，但遗憾的是肝癌术后存在双峰复发现象。既往针对高复发风险因素的患者，有部分选择进行辅助性的经导管动脉栓塞化疗（TACE），但不同研究得出的结论彼此矛盾，肯定与否定皆有，这也从侧面反映TACE治疗并未规范，而更多的是主观判断。IMbrave050研究结果的发布，为肝癌术后辅助治疗提供了较为规范的治疗模式，其对高危人群进行了定义，并建议采取主动态度，哪怕是不做辅助治疗，主动监测也应加强。
江苏省人民医院祖庆泉教授
徐清宇教授：外科术后的高危因素较为明确，相关文献都有阐述。对于具有高危因素的患者选择消融治疗作为根治性治疗似乎没有太多证据支持。但IMbrave050研究自身数据非常出色，其对外科术后高危患者辅助治疗的探索也很有意义。
江苏省肿瘤医院徐清宇教授
蔡辉华教授：IMbrave050研究主要是针对手术后或消融术后进行的治疗，目的是为了防止复发与转移，因为肝癌术后双峰复发时间为术后1年、4~5年。其实，对于消融和手术的质量控制，不同中心、不同个人对其把控其实并不完全一致，并且对于复发的看法，不同医生也有各自的看法，很难实现质控的一致性。
常州市第一人民医院蔡辉华教授
成峰教授：IMbrave050研究在设计之初，想必就对双峰复发、用药时间等问题进行了认真思考与决策。因为免疫治疗不可能无休止的使用，而是有其使用时间、观察窗口与截止时间。但目前业界对双峰复发的机制与肿瘤生物学行为的认识并未完全统一，有时对于到底选择何种药物、应用多长时间并未能达成共识。
吴晓峰教授：IMbrave050研究结果的发布，不论是对于外科手术，还是介入治疗都带来了理念上的更新。既往肝癌术后辅助治疗也有诸多失败案例，而IMbrave050研究汲取教训，对于术后高复发风险因素进行了分层，并证实了免疫治疗与大分子抗血管药物贝伐珠单抗术后辅助治疗有效性更高。既往临床上应用普通的分子靶向药或其他药物，又或者介入治疗，均是经验性的术后辅助治疗，而如肿块较大、个数较多、mVI、肿瘤分化较差等高危风险因素，在IMbrave050研究发布后得到了公认。
对于辅助治疗的患者进行分层其实很难，因为每个肿瘤患者的个体情况都不一样，包括肿瘤异质性、肿瘤生物学行为等都不同。目前对其还尚处于解剖学和形态学的判断，而缺乏生物学行为的判断。
南京医科大学第一附属医院吴晓峰教授
拨云见日，肝癌术后辅助治疗有据可依
Q2.根据您的临床经验，您会如何为患者选择术后辅助治疗方案？
蔡辉华教授：对于我们这种小医院而言，患者一般在手术切除之后，常规就诊于介入科进行TACE治疗，后续根据其残留病灶情况再决定是否考虑使用靶向和免疫治疗。关于T+A方案，其试验数据很漂亮，未来或将为更多术后患者带来获益。倘若将来该治疗药物能够被纳入药品集采中，则可以使更多的国人受益。
肖晋昌教授：外科术后进行TACE治疗目前刚刚被认可，这对于介入放射科的医生而言也是一大改进。当前肝癌TACE治疗都从桡动脉进行，患者的接受度也更好。基于IMbrave150研究的提示，当前靶免治疗愈加提前，也逐渐被众人所接受。出于经济因素的考量，很多患者对于术后是否采用靶免治疗首先会就疗效问题产生疑问。既往我无法回答，如今IMbrave150研究给与了我肯定的答复。
对于消融术后的患者，只能从物理层面判断是否有复发。但每个专家的技术水平不同，患者的耐受程度等情况也各不相同，所以我们团队通常对于ⅠA期消融术后的患者很少使用靶免治疗。
徐州医科大学附属医院肖晋昌教授
夏永祥教授：就目前而言，IMbrave050研究是针对双峰复发最为权威的临床研究。既往在国内小样本的研究中，对于术后主推TACE治疗，但一直未能得到国际的一致认可，或与入组人群、研究设计等相关。IMbrave050研究的确设计全面，特别是对于术后需要进行介入治疗的患者再做一次随机分组，很好地解决了国内共识中对于TACE的推荐问题，值得借鉴。就存在的遗憾而言，对于IMbrave050研究的OS我还是充满期待，因为OS毕竟为“王道”。当然，因为随访时间不足，目前尚无定论。
既往对于规则性肝切除与非规则性肝切除的复发率与OS，业界也存在争论。如果靶免治疗可能布局全程，则对于阴性切缘问题就将没有争论的必要。
南京医科大学第一附属医院夏永祥教授
吴晓峰教授：对于手术标准化的问题，每个医生对手术的理解各不相同，个人喜好、对切缘和解剖性肝切除的理念不一样等都会影响最终的研究结果。进行术后辅助治疗研究其实很难，相对于晚期肿瘤仅需简单考虑肿瘤大小与生存时间，而不需要考虑其他因素，同时也非常容易得出研究结果，术后辅助治疗只有增加足够的病例数，将不可控因素剔除后，才能得出相对合理的结论。
肿瘤复发高危因素需要借助液体活检，近年来MRD、ctDNA备受关注，其在胃癌领域得到了很好的研究。从另一个角度而言，不管是否存在高危因素都进行ctDNA检测，可能更符合当下的循证医学证据，诚然这还在研究中。
IMbrave050研究的整体设计非常优秀，其将术后辅助与术后观察进行对照，并且考虑到TACE因素，很符合我国的国情。同时研究还允许复发的患者交叉治疗，也是基于伦理学的考虑，非常人性化。
大势所趋，T+A辅助治疗应用前景广阔
Q3.您如何评价阿替利珠单抗/贝伐珠单抗用于辅助治疗？
夏永祥教授：对于患者需要花钱，还要忍受痛苦，如果复发再接受治疗也不会影响生存，那么是否要进行术后辅助治疗呢？对于该问题的解决方案，一是继续分层，二是生物标志物分析，三是免疫治疗前移。《新英格兰医学杂志》最新发表的研究显示，非小细胞肺癌患者全程使用免疫治疗——术前新辅助免疫治疗、术后继续辅助免疫治疗，其数据明显优于之前的化疗数据。就免疫治疗机制而言，术前使用可以利用足够多的抗原，充分激活T细胞，并在术后形成记忆，杀灭残余病灶。未来，肝癌的免疫治疗或将布局全程。
肖晋昌教授：对于应用靶免方案辅助治疗发生进展的患者，后续治疗策略如何？患者能否报销？又如，在贝伐珠单抗的使用剂量上，考虑到患者耐受性，我们团队在实际使用中多减半剂量，大多选择7.5mg/kg，但在IMbrave050研究中使用剂量为15mg/kg，其推荐用量有无理论支撑？诸如此类，均是需要考虑的问题。
吴晓峰教授：关于贝伐珠单抗的剂量问题，既往的研究显示剂量与疗效密切相关，所以在条件许可的情况仍建议使用15mg/kg。诚然对于合并门静脉高压、静脉曲张的肝癌患者，可能用不到这么大的剂量。整体而言，T+A方案在安全性方面表现较好，并且如今贝伐珠单抗也可进行医保报销。未来如果治疗费用进一步降低，T+A方案的应用范围将更为广泛。
会议总结
成峰教授：此次会议针对IMbrave050研究进行深度解读，并就对肝癌术后辅助治疗进展的进行了热烈的讨论，让我受益匪浅。IMbrave050研究的设计很出色，研究结果也令人满意，国内研究者们对此进行了积极借鉴。临床研究的目的是为了更好地服务真实世界，因此安全与健康是追求的目标，同时还要考虑到患者的经济因素。不冒进，结合实际，在本职工作中用合适的方案解决实际问题最为重要。在此也非常感谢医药企业的支持，让医生可以更好地进行研究，更好地解决问题。
排版编辑：Crystal
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