泌尿肿瘤领域的前沿进展不断推陈出新，默沙东医学部创建“泌见速递”栏目，通过监测40余本泌尿领域TOP期刊，每月一期以图文结合的形式，总结前沿进展呈现给各位专家。
本期“泌见速递”看点多多，PARP抑制剂联合治疗的重要研究TALARPO-2、KEYLYNK-010分别公布首次分析结果和最终分析，TITAN研究披露亚洲人群疗效和安全性数据，TROP-2或可成为前列腺癌新的治疗靶点，ctDNA在前列腺癌疗效评估的应用等。相关精彩内容，详见正文。
缩写对照：
专家简介
山东省立医院外科主任、泌尿外科主任医师、教授、博士研究生导师
山东省医学会泌尿外科分会副主任委员
山东省医师协会泌尿外科医师分会副主任委员
山东省抗癌协会泌尿外科分会副主任委员
山东省医学会医用机器人分会副主任委员
山东省中西医结合学会泌尿外科分会副主任委员
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
中国医师协会泌尿外科医师分会委员
国家癌症中心前列腺癌质控专家委员会委员
中国中西医结合学会泌尿外科分会委员
《Current Urology》杂志副主编
《山东大学学报》（医学版编委
《微创泌尿外科杂志》编委
医学博士、主任医师、副教授、博士研究生导师
天津医科大学第二医院 医务部副主任
中华医学会泌尿外科学分会青年学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员
天津市医学会泌尿外科学分会常委兼秘书
天津中西医结合学会泌尿外科专业委员会委员兼秘书
天津市青年医学新锐
天津市特聘青年学者
北京大学第一医院泌尿外科副主任医师
北京大学医学部泌尿外科学学系秘书
北京大学第一医院伦理委员会秘书
主要研究方向：前列腺癌主动监测标准的建立及影像学诊断；前列腺增生与免疫炎症反应；气膀胱镜及相关操作；泌尿肿瘤的的表观遗传学
参与6项UC，6项PCa，3项RCa的全球多中心II期、III期临床研究
先后多次在EAU及AUA作大会发言
发表SCI论文30余篇，参与国家及省部级课题9项。获国家实用新型专利一项，国家软件著作权一项
1. TALAPRO-2：他拉唑帕利联合恩扎卢胺一线治疗mCRPC的随机、安慰剂对照III期研究
2. KEYLYNK-010：帕博利珠单抗联合奥拉帕利治疗未经生物标志物选择、经治mCRPC患者的随机、 开放标签III期研究
3. 阿帕他胺治疗mHSPC患者的TITAN研究亚洲亚组的最终分析
4. mPC真实世界分析表明存在内脏转移和经ARAT/多西他赛治疗增加PSA-影像学不一致的可能性
5. TROP-2在耐药前列腺癌中的表达水平和治疗性靶点分析
6. 循环肿瘤DNA生物标志物用于前列腺癌治疗疗效评估分析
1. TALAPRO-2：他拉唑帕利联合恩扎卢胺一线治疗mCRPC的随机、安慰剂对照III期研究
Talazoparib plus enzalutamide in men with first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (TALAPRO-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial
Agarwal N, et al. Lancet. 2023 Jul 22;402(10398):291-303.
IF= 202.731
研究背景/目的：
共同抑制PARP酶和雄激素受体活性可能会产生协同抗肿瘤作用，与HRR基因突变无关。本研究旨在比较他拉唑帕利联合恩扎卢胺与单独应用恩扎卢胺一线治疗mCRPC患者的疗效和安全性。
研究方法：
TALAPRO-2是一项随机、双盲、III期研究，入组ECOG评分0-1的一线mCRPC患者，比较他拉唑帕利联合恩扎卢胺与安慰剂联合恩扎卢胺的疗效与安全性。患者来自北美、欧洲、以色列、南美、南非和亚太地区26个国家的223家医院、癌症中心或医疗中心。前瞻性评估患者肿瘤组织的HRR基因突变，并随机分配（1:1）至他拉唑帕利（0.5mg）或安慰剂联合恩扎卢胺（160mg，QD）。分层因素包括HRR基因突变（缺失vs非缺失或未知）和HSPC阶段治疗（多西他赛或阿比特龙，是vs否）。患者服用他拉唑帕利或安慰剂为盲法评估，而恩扎卢胺为开放标签。主要终点为ITT人群通过BICR评估的rPFS。对所有至少接受过一次治疗的患者进行安全性评估。研究目前仍在进行中（NCT03395197）。
研究设计
研究结果：
■ 2019年1月7日至2020年9月17日期间，805例患者入组并被随机分配（402例他拉唑帕利组和403例安慰剂组）。rPFS的中位随访时间在他拉唑帕利组和安慰剂组分别为24.9个月（IQR为21.9-30.2）和24.6个月（14.4-30.2）。
■ 在首次分析中，中位rPFS在他拉唑帕利组和安慰剂组分别为未达到（95%CI 27.5个月-未达到）和21.9个月（16.6-25.1）（HR0.63；95% CI 0.51-0.78；P<0.0001）。
rPFS分析
各亚组rPFS分析
◼︎ 他拉唑帕利组最常见TEAE为贫血、中性粒细胞减少症和疲劳；最常见3-4级AE为贫血（185/398例[46%]），减少他拉唑帕利剂量后贫血有所好转；398例中仅33例（8%）因贫血而停用他拉唑帕利。治疗相关死亡事件在他拉唑帕利组和安慰剂组分别有0例和2例（<1%）。
安全性分析
研究结论：
与标准治疗恩扎卢胺相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺作为mCRPC一线治疗方案显著改善全人群rPFS。最终OS数据和额外的长期安全性随访将进一步明确该治疗组合在携带HRR突变或无HRR突变患者的临床获益。
2. KEYLYNK-010：帕博利珠单抗联合奥拉帕利治疗未经生物标志物选择、经治mCRPC患者的随机、 开放标签III期研究
Pembrolizumab Plus Olaparib for Patients With Previously Treated and Biomarker-Unselected Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: The Randomized, Open-Label, Phase III KEYLYNK-010 Trial
Antonarakis ES, et al. J Clin Oncol. 2023 Jun 8; JCO2300233.
IF= 45.3
研究背景/目的：
延长多线经治mCRPC患者生存期的临床需求尚未得到满足。III期、开放标签的KEYLYNK-010研究旨在评估帕博利珠单抗联合奥拉帕利对未经生物标志物选择、经治mCRPC的疗效与安全性。
研究方法：
纳入经阿比特龙或恩扎卢胺（非两者联用）和多西他赛治疗期间或治疗后进展的mCRPC患者，随机分配（2:1）至帕博利珠单抗联合奥拉帕利组或NHA组（阿比特龙或恩扎卢胺）。双重主要终点为BICR评估的rPFS和OS。至首次后续治疗时间（TFST）为关键次要终点。安全性和ORR为次要终点。
研究设计
研究结果：
◼︎ 2019年5月30日至2021年7月16日期间，529例患者被随机分配至帕博利珠单抗联合奥拉帕利组，264例被分配至NHA组。
◼︎ 最终rPFS分析中，帕博利珠单抗联合奥拉帕利组中位rPFS为4.4个月（95%CI，4.2至6.0），NHA组为4.2个月（95%CI，4.0至6.1）（HR，1.02；95%CI，0.82至1.25；P= 0.55）。最终OS分析中，中位OS分别为15.8个月（95%CI，14.6至17.0）和14.6个月（95%CI，12.6至17.3）（HR，0.94；95%CI，0.77至1.14；P=0.26）。中位TFST分别为7.2个月（95% CI，6.7至8.1）和5.7个月（95% CI，5.0至7.1）（HR，0.86；95% CI，0.71至1.03）。帕博利珠单抗联合奥拉帕利组ORR高于NHA组（16.8% vs 5.9%）。
rPFS分析
OS分析
TFST分析
◼︎ 帕博利珠单抗联合奥拉帕利组和NHA组≥3级TRAE发生率分别为34.6%和9.0%。
安全性分析
研究结论：
与NHA相比，帕博利珠单抗联合奥拉帕利未改善未经生物标志物选择、多线经治的mCRPC患者的rPFS或OS。帕博利珠单抗联合奥拉帕利未见新的安全信号。
3. 阿帕他胺治疗mHSPC患者的TITAN研究亚洲亚组的最终分析
Apalutamide for metastatic castration-sensitive prostate cancer: final analysis of the Asian subpopulation in the TITAN trial
Chung BH, et al. Asian J Androl. 2023 Jun 6. doi: 10.4103/aja202320.
IF=3.054
研究背景/目的：
III期TITAN研究已证实阿帕他胺+ADT在mHSPC的疗效与安全性。阿帕他胺+ADT与单独ADT相比，可显著改善mHSPC患者OS和其他疗效终点，但不同种族和地区差异可能影响其疗效。此项TITAN研究事后分析旨在评估阿帕他胺在亚洲人群的疗效与安全性。
研究设计
方法：
此事后分析评估OS（事件驱动）和自随机化分组至开始mCRPC治疗时间、至PSA进展时间、至首次后续治疗时间以及PFS2。采用Kaplan-Meier方法和Cox模型评估疗效终点，但未进行多重性统计检验。
结果：
◼︎ 亚洲患者中111例接受阿帕他胺+ADT，110例接受安慰剂+ADT。
◼︎ 经过中位42.5个月随访，尽管47例安慰剂接受者交叉至开放标签的阿帕他胺，阿帕他胺依然降低死亡风险达32%（HR 0.68；95%置信区间[CI]：0. 42-1.13）；降低至CR风险达69%（HR：0.31；95%CI：0.21-0.46），降低PSA进展风险达79%（HR：0.21；95%CI：0.13-0.35）和PFS2达24%（HR：0.76；95%CI：0.44-1.29）。基线存在低瘤或高瘤特征患者接受阿帕他胺后疗效相似。
◼︎ 亚洲人群未发现新的安全性问题。
亚洲人群和总人群OS分析
亚洲人群和总人群至CR时间分析
亚洲人群和总人群至PSA进展时间分析
亚洲人群和总人群PFS2分析
结论：
阿帕他胺为亚洲mHSPC患者提供了宝贵的治疗选择，其疗效和安全性特征与总人群一致。
4. mPC真实世界分析表明存在内脏转移和经ARAT/多西他赛治疗增加PSA-影像学不一致的可能性
Real‐world analysis of metastatic prostate cancer demonstrates increased frequency of PSA‐imaging discordance with visceral metastases and upfront ARAT/docetaxel therapy
Hara T, et al. Prostate. 2023 Jun 14. doi: 10.1002/pros.24588.
IF= 2.8
研究背景/目的：
本研究旨在评估mPC患者治疗模式和疾病进程，并将特别关注无PSA进展的影像学进展患者特征。
研究方法：
入组2008年1月至2022年6月期间在神户大学医院接受前列腺活检和ADT治疗的229例mHSPC患者。回顾性分析患者临床资料。无PSA进展的定义为PSA水平与3个月前相比≤1.05倍。多变量分析采用Cox回归模型以明确与至影像学进展时间（无PSA升高）相关因素。
患者流
研究结果：
◼︎ 共有227例无神经内分泌化的mHSPC患者入组。中位随访时间为38.0个月，中位OS为94.9个月。出现影像学进展但未见PSA升高患者在HSPC、mCRPC一线和后线治疗期间分别为6例、3例和2例。自治疗开始至3年后出现疾病进展但无PSA升高患者比例为7.4%。
◼︎ 出现影像学进展但无PSA升高的预后因素分析中，存在内脏转移和经ARAT或多西他赛治疗为独立影响因素。
存在影像学进展但无PSA升高的预后因素分析
至影像学进展时间（无PSA升高）分析
存在内脏转移和经ARAT或多西他赛治疗增加疾病进展（无PSA升高）可能
研究结论：
出现影像学进展但无PSA升高不仅发生在HSPC和mCRPC一线治疗期间，也可发生在mCRPC后线治疗。存在内脏转移或前期接受ARAT或多西他赛的患者可能更容易出现此类疾病进展。
5. TROP-2在耐药前列腺癌中的表达水平和治疗性靶点分析
Expression and Therapeutic Targeting of TROP-2 in Treatment-Resistant Prostate Cancer
Sperger JM, et al. Clin Cancer Res. 2023 Jun 13;29(12):2324-2335.
IF=13.801
研究背景/目的：
mCRPC患者较易对ARSI产生耐药，因此迫切需要新的治疗方法。滋养层细胞表面抗原-2（TROP-2）是一种跨膜蛋白，不仅在前列腺癌中被发现，也在多种恶性肿瘤中呈过量表达。靶向TROP-2的ADC药物已在多个癌肿进行临床研究。
研究方法：
分析4个mCRPC队列（n=634）和PROMOTE研究（dbGaP accession phs001141. v1.p1, n=88）的TROP-2基因（TACSTD2）表达和耐药相关生物标志物的数据。从外周血中捕获EPCAM或TROP-2阳性CTC细胞用于比较蛋白质（n=15）和治疗耐药的基因表达特征（n=40）。本研究也评估了TROP-2靶向药物在由前列腺癌细胞系产生的小鼠异种移植模型中的疗效。
研究结果：
◼︎ TACSTD2在mCRPC 管腔和基底亚型中均表达，在神经内分泌化前列腺癌中表达水平较低。
TACSTD2表达在（A）腺癌或NEPC（B）管腔亚型或基底亚型（C）mCRPC不同活检部位的分析
（D）TACSTD2高、中、低表达患者的生存分析
◼︎ 既往接受过ARSI治疗与未经ARSI治疗在TACSTD2表达上未见显著差异，但在可检测到AR-V7的患者中表达较高。
ARSI治疗和AR突变对TROP-2表达的影响
◼︎ TROP-2可作为分离CTC的细胞表面靶点，也可作为ADC的预测性生物标志物。
NEPC患者CTC在EPCAM和TROP-2表达方面存在异质性
◼︎ 小鼠异种移植模型中，被标记的抗TROP-2药物可特异性地结合前列腺癌细胞。
TROP-2是PET成像和治疗异种移植mCRPC肿瘤的有效靶点
研究结论：
本研究结果支持TROP-2可作为mCRPC治疗和诊断的靶点。
6. 循环肿瘤DNA生物标志物用于前列腺癌治疗疗效评估分析
Circulating Tumor DNA Biomarkers for Response Assessment in Prostate Cancer
Sartor O. Clin Cancer Res. 2023 Jun 2; OF1-OF3.
IF=13.801
晚期前列腺癌可通过骨扫描评估有无骨转移，但骨扫描较难评估系统治疗对骨转移灶的疗效。淋巴结转移也较常见，但结节通常无法测量或几乎不可测量。针对疗效评估，PSA下降固然重要，但无法完全反映疾病的进程。一些治疗如sipuleucel-T或镭-223已通过大型随机研究证实可延长患者OS，但对PSA产生的影响较小。TheraP研究中，Lu177-PSMA-617相较于卡巴他赛PSA降低更显著，但OS结果相似。因此，评估mCRPC系统治疗疗效（和耐药）的新手段非常重要。理想的新手段需要快速捕捉变化，这样可减少患者接受无效治疗的机会或时间。
一项研究纳入81例mCRPC患者，收集基线和接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗后4周的血浆以评估ctDNA水平。ctDNA被分为可测量和不可测量，临床结局指标有PFS和OS。基线特征中，59%患者存在可测量ctDNA。经过4周治疗后存在可测量ctDNA的患者下降至36%。基线存在可测量ctDNA和不可测量ctDNA的患者的PFS和OS均有显著差异，中位PFS分别为5.8个月vs 20.2个月，中位OS为22.7个月vs 未达到。部分接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗的患者在治疗前存在可测量ctDNA，经4周治疗变为不可测量。这些患者中位PFS为15.6个月，而ctDNA在治疗前后均可测量的患者中位PFS为4.8个月。这两组患者中位OS 也截然不同，分别为27.7个月和16.0个月。此研究数据表明ctDNA对明确患者预后（基线时）和治疗反应评估至关重要。
为了快速明确患者预后和治疗反应，目前也在研发除了ctDNA以外的其他新型方法：
◼︎ 与现在应用较多的以基因为中心的ctDNA检测相比，使用ctDNA甲基化来评估治疗反应可提供更多的信息。
◼︎ CTC及其成分和形态可提供快速而重要的临床信息。
◼︎ 细胞外囊泡 (EV) 及其载物含有与前列腺癌预后和治疗相关的多种信息。
◼︎ 分子成像技术包括PET和单光子发射计算机断层扫描也在提供与Lu-PSMA治疗相关的快速、定量的预后和预测信息。一种新的靶向PARP表达的PET成像技术可几乎实时监测靶向DNA损伤通路的治疗反应。
可用于快速评估预后、治疗反应、疾病进展的潜在工具
1. Agarwal N, et al. Lancet. 2023 Jun 2; S0140-6736(23)01055-3.
2. Antonarakis ES, et al. J Clin Oncol. 2023 Jun 8; JCO2300233.
3. Q Chung BH, et al. Asian J Androl. 2023 Jun 6. doi: 10.4103/aja202320.
4. Hara T, et al. Prostate. 2023 Jun 14. doi: 10.1002/pros.24588.
5. Sperge JM, et al. Clin Cancer Res. 2023 Jun 13;29(12):2324-2335.
6. Sartor O. Clin Cancer Res. 2023 Jun 2; OF1-OF3.
审批号：MI-OLA-0886-CN
有效期：2024年7月28日
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