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【名家专访】王晓波教授：日拱一卒,功不唐捐! 精准诊断立稳根基，精准治疗常深耕

2023年07月24日

来源：肿瘤资讯

整理：肿瘤资讯

2023年7月14日-15日，由中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、国家血液系统疾病临床医学研究中心、血液与健康全国重点实验室主办，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、江西省整合医学学会血液学分会、南昌大学第一附属医院共同承办的“中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会2023年骨髓瘤年会“在南昌圆满落幕。本次大会邀请了中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤学组全体委员共同参会，并特邀国内浆细胞疾病领域的权威专家现场指导和主持会议，聚焦浆细胞疾病的基础及临床转化研究热点问题，反映我国和国际浆细胞疾病转化医学研究领域的最新进展和发展趋势。在会议现场，【血液肿瘤资讯】特别邀请到大连医科大学附属第二医院的王晓波教授对多发性骨髓瘤治疗现状和患危险分层及预后评估进行分享。

专家简介

王晓波教授

主任医师教授硕士生导师

大连医科大学附属第二医院淋巴瘤骨髓瘤诊疗中心主任
大连医科大学附属二院血液淋巴瘤骨髓瘤亚专科主任
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
国家卫健委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国临床肿瘤学会淋巴瘤联盟专家委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会慢淋工作组委员淋巴瘤学组委员
中国老年医学学会血液学分会多发性骨髓瘤学术工作委员会委员
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委老年保健协会淋巴专业委员会常委
中华医学会辽宁省血液分会委员大连血液分会副主委
辽宁省免疫学会淋巴系统基础与临床免疫分会常委
曾于美国梅奥医学中心进行淋巴瘤骨髓瘤及干细胞移植的临床访学

新药纷至沓来, 多发性骨髓瘤治疗生机转化钧

王晓波教授：多发性骨髓瘤是一种发生于骨髓浆细胞恶性造血系统肿瘤，它是好发于老年人。目前中国MM发病率为1.6/10万左右，并呈逐渐上升趋势，相较于欧美国家，MM在中国发病年龄更为年轻，中位年龄59岁左右。随着近年来对于多发性骨髓瘤的认识，中国的医生对于MM诊治水平跟国际接轨。随着诊断技术不断的提高，以及进行国内规范化的巡讲，临床医生对于MM诊断标准的掌握包括危险分层的管理也取得相当进步，使得MM患者获得更及时的救治。

但是多发性骨髓瘤早期症状隐匿，表现症状有蛋白尿，肾功能不全，或者是骨痛，病理性的骨折，高钙血症，甚至有些骨髓瘤的患者累及到心脏继发心肌淀粉样变性，出现心衰的症状。该类症状往往涉及到多个科室，所以易造成漏诊和误诊，误诊率可达到50%以上。所以除了要求血液科医生对于骨髓瘤的认识要不断的提高，另外一方面还需要关注如骨科医生、肾内科医生等等多个学科医生对MM更好的认知，才使更多的患者在早期就能够进入到血液科医生的视野当中。

多发性骨髓瘤的现代治疗发生了很大变化，已从疗效有限的传统化疗逐渐进入靶向治疗时代和免疫治疗时代。MM的生存期最初由沙利度胺、硼替佐米和来那度胺的引入而改善，卡非佐米、泊马度胺、伊沙佐米、elotuzumab、达雷妥尤单抗、isatuximab、塞利尼索、belantamab mafodotin和CAR-T细胞疗法等用于治疗多发性骨髓瘤，并有望进一步改善结局。

蛋白酶体抑制剂的治疗作用主要与NF-kB通路活化相关，第一代药物硼替佐米以及后续的伊沙佐米和卡非佐米都作用于蛋白酶体。2021年治疗MM的支柱药物硼替佐米进入了国家集中采购，惠及更多患者。

免疫调节剂主要包括沙利度胺、雷那度胺、泊马度胺和未来可及的Iberdomide，它们都是以cereblon为底物，但后代药物的治疗作用明显优于前代药物，主要源于作用位点和亲和力的不同，因此带来的临床结果也不同。

2021年CD38单抗达雷妥尤单抗获批用于初治不适于移植MM的治疗，2022年进入医保目录，可以看到达雷妥尤单抗确实惠及很多患者，因其作用机制与前述药物不同，它与其他药物联合，如与免疫调节剂联合，通过调节肿瘤免疫微环境可以更好的发挥治疗作用，带来很好的缓解或持续的PFS延长等获益。

CAR-T细胞临床试验用于复发难治MM的治疗在中国多地开展，疗效卓著。中国第一款商业化的针对BCMA的CAR-T细胞已经上市。

值得注意的是新药时代，干细胞移植仍然具有不可撼动的地位，对于适合移植的初治患者，尽量推荐进行自体造血干细胞移植（ASCT）；对于高危患者，可以选择二次的自体造血干细胞移植等方法。

为了贯彻对于MM患者治疗理念，实现MM从“可治疗”转变为“可治愈”的目标，当前的MM相关研究从多方面展开新的探索，如MRD的监测指标下停药探索等更多研究正在进行时。

MM危险分层及预后评估，精准诊断立稳根基

王晓波教授：MM是一组生物学行为和临床表现呈显著异质性的疾病，患者OS从数月至几十数年不等，因此强调分层治疗。许多临床生物标志物和分期系统都有助于预测预后，但由于存在具有可变预后价值的不同生物标志物，准确的风险评估可能很困难。在确诊后可以根据患者危险分层制定治疗方案。

更准确地预后估计则需要对多种因素进行评估，与其他癌症一样，多发性骨髓瘤的OS受患者因素、肿瘤负荷（分期）、生物学（细胞遗传学异常）和治疗反应等影响。最初多发性骨髓瘤的危险分层是基于肿瘤负荷，像DS分期是MM的传统分期系统，它主要根据贫血、高钙血症、血清和尿的骨髓瘤蛋白水平以及骨破坏的程度等因素分期。在实践中发现DS分期并不能够完全反应患者预后的情况，而且分期含有的因素非常多。随后出现的国际分期体系ISS分期简化了分层因素，基于白蛋白和β2-微球蛋白两个指标作为分期标准，将骨髓瘤进行分期。有大量研究数据显示克隆的演变，基因的突变等多种因素在骨髓瘤发生发展中起到非常重要的作用，MM预后分层系统也随之修订，分子遗传学因素的加入已成为非常重要的预后因素以及预后分层的基础。将细胞遗传学纳入到分层管理，临床出现了R-ISS分期，梅奥诊所mSMART分期等等。mSMART分层管理纳入 t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)、p53突变以及1q+等因素，分高危组与标危组，并加入了“双打击”与“三打击”的概念。除细胞遗传学危险因素外，另外两种与侵袭性疾病生物学相关的标志物包括LDH升高和常规外周涂片检查存在循环浆细胞（浆细胞白血病）。

遗传学异常的检测技术多样，包括染色体核型分析、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）、基因表达谱（gene expression profiling，GEP）、二代测序（next-generation sequencing，NGS）和微阵列比较基因组杂交等。全外显子测序（whole exome sequencing，WES）、全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）、转录组测序（RNA sequencing，RNAseq）以及单细胞测序技术将有助于在分子水平更好地解读MM发病的机制，可用于微小残留病的检测，并加入到预后分层体系中，为靶向药物的筛选和临床治疗提供指导。

尽管危险分层目前没有形成全球范围的共识，但R-ISS，IMWG，mSMART等采用不同生物学指标的分层系统，其目的都是为了找出预后最差的患者，评估并确定最有效的治疗方案。我国初诊骨髓瘤患者高危比例超50%，其中双打击/三打击（mSMART 3.0）发生率约为17%，更加强调精准分层治疗的必要性。

另外由于MM患者骨髓受累的多样性，骨髓活检不太可能反映该疾病的时空突变情况。循环肿瘤细胞(CTCs)从原发肿瘤或转移部位释放到血液中，其数量较高，提示在MM患者确诊时、ASCT后和复发时对预后不利。检测患者外周血中循环肿瘤DNA(ctDNA)可避免在诊断和监测进展性疾病时进行侵入性骨髓活检。但ctDNA作为MRD监测和预测的工具还不成熟，需要进一步整合分子技术、生物信息学分析和临床试验评估。还有研究数据表明，MRD可作为一种预测和/或预后的生物标志物，用于评估治疗效果，为治疗决策提供信息，并预测PFS和OS。

责任编辑：肿瘤资讯-Luna
排版编辑：肿瘤资讯-Hanna