本期特邀专家—孙国文 教授
南京大学医学院附属口腔医院一病区主任
研究领域：口腔癌的治疗及术后组织缺损的修复重建，尤其是计算机辅助设计、制造，计算机手术导航技术以及药物性骨髓炎的治疗等
中华口腔医学会口腔颌面外科专业委员会委员
中华口腔医学会口腔颌面——头颈肿瘤外科专业委员会委员
中华口腔医学会牙与牙槽外科专委会常务委员
中国整形美容协会精准与数字医学分会颅颌面整复专业委员会常务委员
江苏省口腔医学会牙及牙槽外科专业委员会主任委员
江苏省整形美容协会颌面整形分会副主任委员
江苏省抗癌协会头颈肿瘤外科专业委员会副主任委员
江苏省康复医学会修复重建专委会常委
江苏省医学会显微外科学分会委员
抗肿瘤治疗中多种药物可能会引起颌骨坏死，影响因素众多
药物性颌骨坏死（medication‑related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）是因使用了骨靶向药物（Bone-targeting agents，BTA，如双膦酸盐、地舒单抗）、抗血管生成药物（贝伐单抗、酪氨酸激酶抑制剂）和免疫调节剂（甲氨蝶呤、皮质类固醇）后发生在颌骨的严重并发症状[1]。MRONJ的临床表现包括疼痛、骨面裸露、软组织肿胀、感染、牙齿松动、溢脓、瘘管形成等[2]。MRONJ的发生往往会影响患者抗肿瘤方案的进行，因此我们需要给予足够的重视。
除了药物因素（免疫调节剂、骨靶向药物、抗血管生成药物），其他诱因包括一般因素（年龄增加、女性）、全身性危险因素（恶性肿瘤、自身免疫性疾病、糖尿病、肥胖、贫血等）以及局部因素（牙科手术史、感染、口腔炎症及口腔卫生不良等）[3-5]，都会进一步增加MRONJ的发生风险。
BTA治疗引起的MRONJ发生率低、危险因素明确，地舒单抗相比双膦酸盐类药物预后更好
晚期肿瘤患者一经确诊骨转移即应开始骨靶向药物治疗，且应整个病程持续应用[6]，这是目前肿瘤骨转移患者治疗的金标准，可大大降低病理性骨折等骨相关事件的发生风险，提高患者的生存时间及生活质量。目前，随着抗肿瘤治疗方案的不断完善，肿瘤患者生存时间大大延长，进一步增加了骨靶向药物的使用时长，这可能会增加患者MRONJ的风险[7]。
对实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤患者骨靶向药物治疗（唑来膦酸、地舒单抗）的大型三期研究进行汇总分析，共纳入5723例患者，唑来磷酸、地舒单抗使用3年MRONJ发生率皆＜2%。值得注意的是，发生颌骨坏死的患者中，93%的患者有拔牙史、口腔卫生不良或牙科器具使用史。地舒单抗组MRONJ治愈率高于唑来膦酸组（40.4% vs 29.7%）[8]。另一项来自国立台湾大学医学院附属医院的研究，对2005~2019年就诊的前列腺癌骨转移患者病例资料进行回顾分析，纳入诊断为MRONJ的90例患者共116处伤口（29处I级+78处II级+9处III级），分析其预后情况，地舒单抗组相比唑来膦酸组，治愈率更高（70.5% vs 22.9%）且治愈更快（5.83月 vs 9.87月）[9]。
地舒单抗导致的MRONJ预后更好可能与其独特的作用机制有关：双膦酸盐与骨基质结合，随骨吸收过程被释放，诱导MRONJ发生，其效应在停药后仍可持续长达10年[10]，且具有抗血管生成作用[11]和组织毒性[12，13]，影响口腔软组织愈合；地舒单抗不与骨质结合，平均半衰期为28天，停药6个月对骨重建的抑制作用消失[10，14]，抗血管生成作用和组织毒性。
MRONJ可防可治，预防大于治疗
MRONJ发病机制复杂，目前尚未明确，缺乏高效的治疗方案，做好预防格外重要。一项对966例接受双膦酸盐（BPs）治疗的肿瘤患者（73%为乳腺癌患者）的回顾性分析显示，采用预防措施（定期口腔随访，评估口腔状况并进行相应治疗）可以显著降低MRONJ发生率[15]（图1）。
图1 MRONJ发生率
因此，我们推荐肿瘤患者在接受骨靶向/抗血管生成药物前，进行口腔检查并治疗，用药前拔除不可修复及预后差的牙齿，用药期间注重患者教育，保持口腔卫生，定期口腔检查并报告疼痛、肿胀或骨暴露情况。通常对低风险（口服药物、口腔健康状况良好）患者安排每年复查，高风险（静脉注射药物、有局部危险因素）的患者每3-6个月进行一次检查[16]。公认的危险因素有：口内已有炎症性疾病（牙周炎）、牙周手术、根尖切除术、拔牙、不合适的义齿造成的黏膜损伤等[17]。
当患者确诊为MRONJ时，是否应暂停使用骨靶向药物目前存在争议，暂停用药的潜在益处须与骨病变相关的风险相权衡[18]，根据导致MRONJ的药物其代谢过程和半衰期不同采取不同的处理方式。使用双膦酸盐类药物引起的MRONJ，在癌症控制较理想的情况下，可考虑暂停使用双膦酸盐类药物，以减小对骨组织的影响。具体停药时间及方法应根据患者的个体情况决定[18]。在开始骨靶向药物治疗时，推荐选择疗效明确、半衰期较短的药物有利于后续的管理，地舒单抗血浆半衰期较短（25-29d），在用药后10d血药浓度可达峰值[19]，暂停短期内即可降低对骨组织的影响，数月后骨组织可回复正常状态[20]。
美国口腔颌面外科协会（AAMOS）对于MRONJ患者推荐分期管理，详见表1
表1. 美国口腔颌面外科协会（AAMOS）关于MRONJ的分期及相应治疗方案
肿瘤患者治疗MRONJ的总体目标及原则
首先得保证抗肿瘤治疗，肿瘤患者可从骨靶向治疗中获益，如控制骨痛、降低其他骨并发症的发生率，抗血管生成治疗同样已被证实对多种恶性肿瘤患者生存有获益，在此基础上，MRONJ治疗目标是改善患者生活质量，减轻疼痛，防止病变部位扩大及新坏死区域的出现。早期（0-1期）保守治疗为主，预防进展，后期患者手术治疗为主，彻底清除死骨。MRONJ的治疗涉及肿瘤科、口腔科等多种学科，需建立多学科诊疗平台，同时加强患者教育，提高患者重视程度，为患者的抗肿瘤治疗保驾护航，提高患者生活质量。
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