盛夏七月绿荫在，北国春城最好时。2023年7月21日至23日，“2023第十七届CSCO长白肿瘤年会”于长春市盛大召开。会上领军我国多学科领域的顶级专家们分别从内科、外科、放疗科、精准检测、分子病理等多个方面围绕一年来国内外学术研究热点，肿瘤领域的新观念、新技术等议题展开讨论。
为此，【肿瘤资讯】特邀吉林省肿瘤医院程颖教授，就小细胞肺癌治疗相关进展进行分享与点评。
专家介绍
吉林省癌症中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
2023年7月21日-23日，“2023第十七届CSCO长白肿瘤年会”在长春市召开，此时长春正值纱厨如雾,簟纹如水的时节，您认为第十七届CSCO长白肿瘤年会选于此时在长春召开的深远用意是什么？
程颖教授：CSCO长白肿瘤年会是我国肿瘤学领域一年一度的具有重要国内学术影响力的学术盛会，因为疫情原因时隔2年再度启航，得到了业界的广泛关注和期待。在CSCO领导和CSCO办公室的带领和支持下，CSCO长白肿瘤年会历经十七年的打磨和发展，已经成为目前肿瘤学界非常具有知名度的品牌学术会议。十七年来，大会一直秉承着CSCO开展临床肿瘤学继续教育、推动肿瘤诊断治疗的规范化、提高中国临床肿瘤学学术水平的主旨精神，力求打造和搭建国内外肿瘤精准诊疗学术交流平台，分享和交流最前沿的学术进展信息，助推高端学术资源向基层下沉和推广，同时大会也有非常接地气、贴近临床实践需求的学术内容，例如肿瘤诊疗指南解读、最新诊疗技术的相关内容，将“继教与学术并重”的会议特色很好的传承下来，对于提升我国肿瘤诊疗水平、提高肿瘤诊治工作的科学性和规范性、培养肿瘤专科人才、促进全国尤其是基层地区的肿瘤诊疗同质化发挥了重要的作用。
长白肿瘤年会涵盖了多个瘤种的学术内容，聚集了肿瘤研究领域造诣深厚的百余位顶级专家，可谓“内容丰富，阵容强大”，您认为具有如此巨大影响力的长白肿瘤年会将为临床实践带来什么样的影响。
程颖教授：“全面、专业、融合”是CSCO长白肿瘤年会最突出的特色。授课内容全面，不仅涵盖了常见的肺癌、消化道肿瘤、乳腺肿瘤、妇科肿瘤、淋巴瘤诊治的前沿内容和新成果，还包括泌尿肿瘤、恶性黑色素瘤、头颈肿瘤、骨肉瘤等瘤种的诊疗新进展，也包括精准放疗、免疫不良反应处理、疼痛姑息治疗、营养支持、肿瘤基因检测、分子病理、人工智能和数据应用等临床和转化研究热点，我们的学员在一个会场就能听到多个学科的学术内容，这种形式也受到了学员们的喜爱和欢迎。大会也得到了全国专家的鼎力支持，每年的讲者阵容都非常强大，今年也荣幸的邀请到了国内非常有学术影响力的专家们，包括CSCO理事会的各位领导、院士，以及CSCO各专委会的主任委员、副主任委员等学术造诣深厚的顶级肿瘤专家。非常感谢每一位专家的精心准备，精彩的授课内容展现了专家们执着创新、科学严谨的学术作风，也给学员们带来了启示和收获。相信通过此次大会的举办，全国肿瘤同道定能互通有无，发挥各自优势、融合创新、携手共进，共助我国肿瘤精准医学事业发展。
近年来，我国民族医药快速崛起，我国临床科研水平不断提升，在全球探索肿瘤诊疗行列中不断做出创新和突破，其中，以您为主导的多项临床研究为SCLC治疗带来新的希望，请您介绍在SCLC治疗探索中我国相关工作者为推动全球肺癌治疗进展所做的重要贡献。
程颖教授：一直以来小细胞肺癌是以快速进展、短期复发、缺少有效治疗著称的，是难啃的一块“硬骨头”。对这种难治的肿瘤，2012年美国将小细胞肺癌定义为“a recalcitrant cancer”，2014年制定了SCLC研究的“科学框架”，2015年成立了IASLC小细胞肺癌工作组。我国早在2010年中国临床肿瘤学会（CSCO）就成了小细胞肺癌专委会，这些学术组织专门致力于小细胞肺癌的研究。随着对SCLC的关注和投入，在Clinicaltrials官网上注册的SCLC的研究也由每年新增30余项到90余项，也由传统的化疗、放疗开始向免疫、抗血管、新靶点探索转变。
我们在CSCO小细胞肺癌专家委员会的引领下，针对国际、国内小细胞肺癌的诊疗困境，开展了系列的研究。从最初探索高效低毒的化疗为ES-SCLC患者寻找到的可选的一线治疗方案，到免疫检查点药物的发展，与国际同步开始进行SCLC免疫治疗研究。通过CA184156研究中我们积累了免疫治疗的丰富经验和教训，改变小细胞肺癌一线治疗格局的里程碑研究IMpower133研究中，我们贡献了110例患者，助推了国际PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合化疗在中国获批小细胞肺癌适应症，为中国广泛期小细胞肺癌带来免疫治疗选择。在另一项国际研究CASPIAN研究中，中国也贡献了123例患者，见证了另一款国际原研的PD-L1抑制剂给小细胞肺癌带来的临床改变，也实现了中国广泛期小细胞肺癌的免疫治疗和国际接轨。同时我们也在推进我国原研免疫检查点药物在小细胞肺癌领域的研究。我们开展的CAPSTONE-1是首个专门针对中国广泛期小细胞肺癌一线免疫治疗的3期研究，通过这项研究我们证实了我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗同样可以改善广泛期小细胞肺癌的生存，获得了和国际研究一致的结果，也获得了国际同行的认可，研究荣登Lancet Oncology，基于我们的研究阿得贝利单抗今年也在中国获得小细胞肺癌治疗适应症，为中国小细胞肺癌带来新的更加经治可及的治疗选择。在我们牵头的一项国际研究ASTRUM-005研究中，首次证实了PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗可以让广泛期小细胞肺癌患者获得显著的OS和PFS改善，而且是让小细胞肺癌的OS达到了15.8个月的新的高度，成为2022年SCLC领域最引人关注的研究，问鼎医学顶刊JAMA，在今年斯鲁利单抗毫无悬念的获批小细胞肺癌的适应症，也为我国广泛期小细胞肺癌患者有了更好免疫治疗选择。正是在中国小细胞肺癌领域的研究者的共同努力下，中国广泛期小细胞获得了更多有效的治疗选择。免疫治疗在广泛期小细胞肺癌的成功，也开始在局限期小细胞肺癌探索，中国研究者看到围手术期免疫治疗为NSCLC患者带来获益，率先在小细胞肺癌领域开启了免疫新辅助治疗的探索，期待这些探索能够改变局限性小细胞肺癌治疗理念和格局。而我们中国研究牵头的免疫联合同步放化疗治疗局限期小细胞肺癌的3项3期研究正在进行中，这项研究将为局限期小细胞肺癌免疫治疗提供高级别的循证医学的证据。另外我们在局限期小细胞肺癌也将开展一项非常创新的研究，即在目前免疫联合同步放化疗的基础上增加多靶点抗血管药物，期待通过协同改善肿瘤微环境发挥更好的抗肿瘤作用。
复发小细胞肺癌的治疗是小细胞肺癌治疗的痛点、难点，30余年来拓扑替康作为二线治疗选择疗效有限，毒性明显，而三线及后续治疗一直没有标准治疗选择。针对小细胞肺癌的治疗困境，我们牵头开展了安罗替尼在至少接受2种系统方案治疗进展的SCLC的疗效和安全的ALTER1202研究，在这项研究中看我们安罗替尼能够给SCLC三线及后线治疗的患者带来PFS和OS，建立SCLC三线及后线治疗标准，填补了后线治疗的空白。ALTER1202研究也让我们看到小分子多靶点抗血管药物在SCLC的应用前景。鉴于小分子抗血管药物疗效和安全性，以及口服给予的便利，从后线到二线、维持治疗以及一线治疗，从单药到联合治疗，研究者进行了广泛的研究。尤其值得一提的是我们开展的安罗替尼联合免疫和标准化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的3期随机对照研究已经完成，今年世界肺癌大会我们将公布这项研究的结果。
小细胞肺癌的治疗要实现突破，深入的机制研究，开发新的治疗靶点是关键。DLL3在SCLC发生发展中发挥重要作用，是目前国际上小细胞肺癌治疗的研发热点。尤其是随着靶向DLL3的双特异性体细胞连接器在复发小细胞肺癌的1期研究中看到持久的疗效，靶向DLL3的双特异性体细胞连接器，三抗，CAR-T，CAR-NK的新药纷纷开始在SCLC领域开展研究。Tarlatamab是靶向DLL3的治疗中进展最快的药物，在中国的研究也即将开始。我们自主研发的DLL3双抗QLS31904的1期研究也在进行中。随着工艺、技术和平台的进步，ADC药物掀起了肿瘤领域近几年研究的热潮。靶向B7-H3的ADC药物DS-7300a在SCLC的初步研究也非常让人振奋，中国也参与了DS-7300a治疗复发SCLC的2期研究。而我国自主研发的靶向B7-H3的ADC药物HS-20093治疗实体瘤的1期数据也非常惊艳。
总的来说，中国小细胞肺癌的研究在紧随国际研究步伐的同时也有突破和创新。从一线、二线到后线治疗小细胞肺癌临床实践的改变看到中国研究力量的崛起。小细胞肺癌领域国际上获批的新药物除芦比替丁（海南博鳌可及，CDE优先评审）外在中国均已上市获批，而且中国还有2个自主研发的一线免疫治疗药物，一个三线治疗药物上市，为中国的小细胞肺癌患者带来更多的治疗选择，推进了小细胞肺癌治疗的变革。
长期以来，小细胞肺癌（SCLC）治疗进展缓慢，举步维艰，近年来随着临床科研的不断进展，SCLC治疗取得了重要的突破，此次大会将更新哪些SCLC治疗最新重要进展，您认为其将对目前临床实践产生什么影响。
程颖教授：小细胞肺癌作为侵袭性强，预后差的肺癌亚型，一直是困扰临床治疗的难题。最近，随着免疫治疗的发展，给小细胞肺癌患者带来生存改善，让小细胞肺癌的治疗格局发生改变，也使研究者更加关注小细胞肺癌的研究。
IMPower133研究和CASPIAN研究建立广泛期小细胞肺癌一线治疗的新标准，结束了EP/EC方案作为广泛期小细胞肺癌唯一标准治疗选择40余年未曾改变的历史。随着免疫治疗一步探索，为广泛期细胞肺癌一线免疫治疗增添了新的证据。CAPSTONE-1研究证实我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC获得15.3个月的OS，降低28%的死亡风险，这项研究获得和国际研究一致的结果，其结果发表Lancet Oncol上。2023年2月NMPA批准阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC，2023CSCO小细胞肺癌诊疗指南也将阿得贝利单抗联合化疗作为广泛期小细胞肺癌一线治疗的I级推荐（优选，1A类）。ASTRUM-005研究是另一项我国研究者主导ES-SCLC一线免疫治疗的3期研究，研究首次证实PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗可以显著改善患者的OS和PFS， OS达到15.8个月，让ES-SCLC的生存延长4.7个月，降低48%的死亡风险，研究获得国际同行认可，在JAMA主刊发表，2023年1月NMPA也批准斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的适应症，2023CSCO小细胞肺癌诊疗指南也将其作为I级推荐（优选，1A类）。CAPSTONE-1研究和ASTRUM-005研究让中国ES-SCLC患者有了新的，更好的，触手可及的治疗选择。
虽然免疫治疗让ES-SCLC的生存获得显著的改善，而且获益也从2个月左右提升到超过4.7个月，但是免疫治疗带给广泛期小细胞肺癌的获益仍然有待提升。研究者也在探索更加高效的一线免疫联合治疗策略。在诱导治疗之后进行维持治疗是小细胞肺癌中提高疗效的策略之一。芦比替丁是新型的化疗药物，除了细胞毒作用外，还能发挥免疫调节功能，与免疫检查点抑制剂联合发挥协同作用。一项阿替利珠单抗联合化疗诱导治疗后芦比替丁联合阿替利珠单抗或者阿替利珠单抗维持治疗的3期研究正在进行。靶向LSD1的治疗可能是提高SCLC免疫治疗疗效，克服SCLC免疫治疗耐药的策略。目前一项免疫联合化疗诱导治疗后LSD1抑制剂联合阿替利珠单抗进行维持治疗的1/2期研究已经开始进行探索。局部放疗与免疫治疗联合能够更好的调动机体的免疫功能，发挥协同抗肿瘤作用。免疫联合胸部放疗也是目前广泛期小细胞肺中提示疗效非常充满前景的研究方向。通过调节肿瘤免疫微环境和肿瘤血管生成发挥协同肿瘤作用，在小细胞肺癌中也充满前景，一项安罗替尼联合TQB2450和标准化疗的3期随机对照研究目前已经完成入组，今年将在WCLC上公布结果，期待能够为广泛期小细胞肺癌带来更多的获益。另外针对免疫和肿瘤血管生成的靶向PD-L1 和VEGF-A的双特异性抗体PM8002联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的2/3期研究也在进行中。
PARP抑制剂在小细胞肺癌已经进行了多年探索。但是无论是单药还联合治疗，在非选择的人群中PARP抑制剂在SCLC的疗效仍然有限。研究者也一直寻找SCLC中PARP抑制剂潜在的获益人群。前期的研究发现SLFN11是小细胞肺癌中PARP抑制剂潜在的疗效预测标志物。今年的ASCO会议上，一项2期研究是在SLFN11阳性患者中探索免疫联合化疗诱导治疗后PARP抑制剂talazoparib联合阿替利珠单抗或者阿替利珠单抗单药维持治疗的疗效和安全性。研究发现在SLFN11阳性表达的患者接受talazoparib进行联合阿替利珠单抗维持治疗可以显著的延缓疾病进展。但是两组患者的OS没有显著的差异，而且联合治疗组3级以上AE主要是贫血的发生率更高。这项研究提示在SCLC中进行生物标志物选择试验的可行性，但是由于这项研究是一项2期研究，样本量有限，而且统计假设是单侧10%的检验水准，有更高的假阳性可能，因此还需要大样本研究验证。
靶向DLL3的药物是近年来小细胞肺癌研究的热点。Tarlatamab是一款靶向DLL3双特异性T细胞连接器，可以诱导患者自身的T细胞清除表达DLL3的肿瘤细胞。1期研究中看到Tarlatamab 在复发SCLC的具有良好的抗肿瘤活性，而且发现无论患者是否存在脑转移Tarlatamab都显示了良好的抗肿瘤活性和安全性。目前Tarlatamab对比标准治疗二线治疗SCLC的3期研究已经启动，期待Tarlatamab能够为复发SCLC带来更好的选择。BI 764532是另一款靶向DLL3的双特异性T细胞连接器， BI 764532治疗DLL3阳性SCLC和神经内分泌肿瘤的首次人体剂量递增研究1期研究中，在BI 764532≥90μg/Kg时看到抗肿瘤活性，其中SCLC患者的ORR为26%，这也是一款有望在SCLC治疗中脱颖而出的药物。ADC药物是近年来研究进展非常快的领域，目前也有几款ADC在SCLC中进行探索。DS-7300是一款靶向B7-H3(CD276)的ADC。2022ESMO上报告了DS-7300治疗晚期实体瘤的1期研究的初步结果。研究纳入了20例SCLC的患者，所有患者靶病灶均有缩小，确认的ORR：53%（10/19），中位随访时间为4.9个月, DOR为5.5个月，4个应答的患者仍在治疗中。从药物安全性分析中看到8mg/kg和12mg/kg两个剂量水平具有良好的耐受性，在这两个剂量水平上，DS-7300治疗经治的ES-SCLC的II期研究正在进行。这些新靶点、新机制的药物是有望给SCLC带来新的治疗选择的探索方向。
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