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李娟教授：泽布替尼联合阿糖胞苷治疗R/R原发性中枢神经系统淋巴瘤患者

2023年12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年6月8-11日，2023年第28届欧洲血液协会年会（2023 EHA）于德国法兰克福以线上+线下相结合的形式隆重召开！作为血液学领域的国际盛会，2023 EHA汇聚全球顶尖血液专家，共聚一堂分享、探讨最前沿的血液领域研究成果。原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，仅发生于脑、脊髓、颅神经、软脑膜和/或眼睛，脑实质是最常见的部位。PCNSL 发生在于具有结构、生物学和免疫学特征的不同器官中，可强烈影响肿瘤行为以及治疗选择和疗效。PCNSL可导致神经功能和体能状态（PS）的快速损害，对及时诊断造成阻碍。即使诊疗取得了显著进展，PCNSL仍是所有非霍奇金淋巴瘤中预后最差的一种。本文特邀中山大学附属第一医院李娟教授针对2023EHA期间公布的一项“泽布替尼联合阿糖胞苷治疗复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤的疗效及安全性（摘要号：P1143^[1]）”进行解读，详情如下。

研究详情

研究背景

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，仅发生于脑、脊髓、颅神经、软脑膜和/或眼睛，脑实质是最常见的部位。PCNSL 发生在于具有结构、生物学和免疫学特征的不同器官中，可强烈影响肿瘤行为以及治疗选择和疗效。PCNSL可导致神经功能和体能状态（PS）的快速损害，对及时诊断造成阻碍。即使诊疗取得了显著进展，PCNSL仍是所有非霍奇金淋巴瘤中预后最差的一种。对于难治性或复发性PCNSL（R/R PCNSL）目前尚无明确的治疗方案。布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗PCNSL具有一定的活性。泽布替尼是新一代选择性高且不可逆的BTK抑制剂，已在多种B细胞淋巴瘤中显示出疗效。

研究目的

本研究旨在评估泽布替尼联合阿糖胞苷治疗R/R PCNSL的疗效和安全性。

研究方法

此项单中心、单臂、2期试验采用了Simon二阶段设计。计划在第一阶段招募12名患者，若在第1阶段观察到4个以上的反应，则在阶段2中招募剩余的22名患者。患者将接受大剂量阿糖胞苷（3.0 g/m²）治疗2天，泽布替尼（160 mg，每日两次）治疗21天，每个周期不超过6周。主要终点是总有效率（ORR），完全缓解（CR）、未经证实的完全缓解（CRu）或部分缓解（PR）的患者比例。次要终点是无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

研究结果

共有34名患者被纳入并进行了分析。中位年龄为62岁（范围为26-75岁）。中位随访时间为19个月。

疗效分析

总有效率为64.7%（95% CI，47.9%-78.5%），完全缓解或未经证实的完全缓解率为47.1%（16/34），部分缓解率为17.6%（6/34）。

中位PFS为4.5个月（95% CI，1.5-9.4），中位OS为18个月（95% CI，9.5-不可估计）。中位DOR为9个月（95% CI，3.2-不可估计）。

安全性分析

最常见的治疗中出现的不良事件（TEAE）为血液学TEAE，包括血小板减少症（55.9%）、贫血（47.1%）和中性粒细胞减少症（23.5%）。共有16名（47.1%的）患者出现3/4级血小板减少症。常见的非血液系统TEAE为肺炎（14.7%）、皮肤感染（8.8%）和血胆红素升高（14.7%）。未发生与治疗相关的死亡病例。

研究结论

泽布替尼联合大剂量阿糖胞苷治疗R/R PCNSL疗效良好，安全性可接受。

大咖点评

李娟

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学名医

中山大学血液病研究所所长
中山大学附属第一医院血液科主任
广东省医师协会血液科医师分会主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中华医学会血液学分会常委、浆细胞疾病学组组长
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部

李娟教授：原发性中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤（PCNS-DLBCL）患者的预后不良，超半数的患者在经历了大剂量甲氨蝶呤为基础的治疗后仍不缓解或复发，更多有效的治疗方法值得开发。BTK被证实在通过B细胞和髓系细胞中的B细胞受体(BCR)的信号传导中起着至关重要的作用，被认为是治疗涉及B细胞各种疾病的潜在靶点，由此揭开了BTK小分子抑制剂成药转化的非凡探索。2009至2010年，一代BTK抑制剂伊布替尼在临床试验中被用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤，取得初步疗效, 拉开了血液肿瘤无化疗治疗先河。近年来，BTK抑制剂、免疫调节药物以及免疫治疗药物的逐渐加入为PCNSL患者提供了更多的选择^[2]。泽布替尼是第二代BTK抑制剂，其开发宗旨是确保其对BTK的特异性高于伊布替尼，避免脱靶结合以及由此产生的副作用，此外其设计也是基于药物对受累组织中BTK的完全且持久的占有（药物与BTK的结合程度）。与伊布替尼相比，泽布替尼对激酶选择性更高，在整个治疗期内，泽布替尼的暴露量均持续保持在其半数最大抑制浓度之上。根据早期研究结果，泽布替尼使用160mg每日二次的剂量方案，以最大程度地抑制靶组织中的BTK[3]。

该研究探讨了泽布替尼在R/R PCNS-DLBCL这类患者人群中的疗效及安全性。研究结果显示，在纳入的12例患者中，中位随访时间6个月，完成中位3个周期含泽布替尼方案的治疗，患者ORR、CR率和DCR分别为83.3%、33.3%和100%。并且有7例患者PFS超过9个月。截至随访日期，所有患者均存活。同时，安全性方面，常见不良事件为皮疹和血细胞减少，未出现严重的药物相关不良反应。总之，该项研究表明，泽布替尼作为我国自主研发的新一代BTK抑制剂，在治疗R/R PCNS-DLBCLs方面展现出极具前景的疗效及安全性，可作为R/R PCNS-DLBCLs一种备选治疗手段。期待未来能开展更大样本量、更长时间随访的临床研究，以期挖掘泽布替尼治疗这类患者的更多可能，提高疗效，保证安全性，从而提高淋巴瘤治愈率，造福患者。

参考文献

[1] 2023EHA Library. chen b. 06/08/2023; 385593; P1143
[2] J Natl Compr Canc Netw. 2020 Nov 2;18(11):1571-1578.
[3] Front Oncol. 2021 Dec 24;11:760405

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli