慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）以及其他低级别B细胞恶性肿瘤的治疗在过去十年里发生了巨大变化，主要是受益于B细胞受体信号传导相关的靶向疗法。一项在中国12个研究中心进行的关键、单臂、多中心、2期临床研究探讨了新一代BTK抑制剂泽布替尼单药治疗复发/难治CLL/SLL患者的疗效和安全性。本文报道了扩展随访后的最终结果，提供了淋巴细胞增多对CLL/SLL预后因素的相关探索性分析以及耐药的更新结果。同时邀请福建医科大学附属协和医院沈建箴教授进行点评。
研究背景
泽布替尼是一种高度选择性、强效、不可逆、共价Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，旨在最大限度地提高BTK占有率和最小限度地抑制TEC、白细胞介素2诱导性激酶和表皮生长因子受体家族激酶的脱靶抑制。泽布替尼已在多个地区已获得批准用于治疗各种B细胞恶性肿瘤患者。一项在中国12个研究中心进行的关键、单臂、多中心、2期临床研究，探讨了泽布替尼单药治疗复发/难治CLL/SLL患者的疗效和安全性，其结果已发表。本次报告了扩展随访后的最终结果，提供淋巴细胞增多对CLL/SLL预后因素的相关探索性分析以及耐药的更新结果[1]。
研究结果
91例复发/难治CLL/SLL患者入组，口服泽布替尼160 mg 每日2次，持续治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。中位年龄为61岁（范围35～87岁）。所有患者至少接受过1线治疗（中位数1，范围1～9）。大多数患者至少有1个不良预后因素，包括未突变IGHV （56.0%）、del（17p）或TP53突变（24.2%）和del（11q）（22.0%）。截至最终数据截止日，中位随访期为34个月（范围0.8～41.4个月），中位治疗持续时间为33个月（范围0.2～41.4个月）。大多数患者（n=60 [66%]）在研究结束时仍在接受泽布替尼的治疗，并转入长期扩展试验。31例停止治疗的患者中，15例因疾病进展，14例因不良事件（AE）、1例根据研究者判断停止治疗，1例撤回进一步治疗的同意书。
疗效分析
中位随访34个月，主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的总体缓解率（ORR；87.9%，95%置信区间[CI]79.4%～93.8%），定义为达到完全缓解（CR；6.6%）、未完全恢复骨髓的CR（0%）、部分缓解（PR；69.2%）或PR与淋巴细胞增多（PR-L；12.1%）的患者比例。IRC评估的中位缓解持续时间未达到。研究者评估的ORR为92.3%，13.2%的患者达到CR。治疗缓解随时间的增加而加深（图1A）。ORR在所有分析的亚组中普遍一致，包括预后不良因素。Del（17p）或TP53突变和IGHV未突变状态的患者达到高缓解率，分别为90.9%（95% CI 70.8%～98.9%）和88.2%（95% CI 76.1%～95.6%）。所有携带del（11q）的患者均达到缓解（ORR 100%，95% CI 83.2%～100%）（图1B）。
图1 泽布替尼治疗的临床疗效结果
截至研究结束，共有26例（28.6%）患者病情进展（20.9%）或死亡（7.7%）。IRC评估的中位无进展生存期（PFS）未达到。IRC评估的24、30和36个月PFS率分别为80.5%、75.7%和68.1%。PFS曲线在携带预后不良染色体异常的患者与野生型患者之间相近，包括del（17p）或TP53突变、del（13q）和del（11q）。IGHV未突变状态仍然是泽布替尼治疗患者的预后因素（未突变与突变的危险比4.63 [95% CI 1.33～29.16]；p=0.0238，log rank检验）。中位OS未达到。估计24、30和36个月OS率分别为89.8%、88.6%和86.5%。
淋巴细胞增多
在本研究中，治疗期间绝对淋巴细胞计数（ALC）<5×109/L的91例患者中，识别出3种淋巴细胞增多模式。与簇2和3相比，簇1的基线ALC计数更高，ALC增加更小，治疗后ALC恢复更快；簇2和3以持续的淋巴细胞增多为特征，趋向于有较少的不良预后因素，如IGHV未突变状态、TP53突变和del（17p）；与簇1相比， 簇2和3的PFS未显示劣势。共有11例（12.1%）患者在中位随访34个月后维持PR-L；这11例患者中有9例（81.8%）显示簇2或簇3淋巴细胞增多模式。总体而言，泽布替尼诱导的持续淋巴细胞增多与基线IGHV突变和正常TP53功能相关，但并不预测泽布替尼治疗反应不佳。
图2 泽布替尼诱导的淋巴细胞增多及其与预后因素的相关性
安全性分析
泽布替尼治疗相关的不良事件以血细胞减少和感染为主，大部分为轻度至中度。83.5%的患者至少出现1种3级以上不良事件，51.6%出现至少1种严重不良事件。常见3级以上不良事件包括中性粒细胞减少（49.5%）、肺炎（24.2%）、上呼吸道感染（12.1%）、贫血（11.0%）、血小板减少（8.8%）等。5例患者发生第二原发恶性肿瘤。1例患者出现2级房颤，11例（12.1%）出现高血压。粘膜出血事件较常见但较轻微。14%的患者因AE停药，6.6%的患者AE导致死亡。2例死亡与肺炎可能相关，其他与药物关联性低。
良言箴语
福建医科大学医学部党委书记、福建协和医院
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟 主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家
主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部
教育部学位与研究生教育通讯评议专家
沈建箴教授：泽布替尼是一种新型BTK抑制剂，其作用机制与一代BTK抑制剂相似。泽布替尼在体内可以达到较高的血浆浓度，在外周血单个核细胞和淋巴结中持续完全占用BTK，而且与一代BTK抑制剂相比，泽布替尼在体外显示出对BTK而不是其他TEC和EGFR家族激酶的更高选择性。当前研究显示，泽布替尼可以在R/R CLL/SLL患者中带来深且持久的临床获益。值得注意的是，患者对泽布替尼的缓解随时间增加而增加（ORR:从初步分析的80.2%增加到最终分析的87.9%；CR:从2.2%增加到6.6%），并且在其他BTK抑制剂也观察到了这种趋势。这表明持续使用泽布替尼为代表的BTK抑制剂可以为R/R CLL/SLL患者提供更显著的临床获益[2-6]。
暂时/持续的治疗引起的淋巴细胞增多是BTK抑制剂的一种效应。既往数据证明，一代BTK抑制剂治疗期间持续的淋巴细胞增多不是患者获得CR/PR的障碍[7-8]。本研究首次显示，接受泽布替尼治疗的患者的生存期在携带染色体异常的患者与野生型患者之间是具有可比性的，除了IGHV突变状态之外，未突变状态仍是一个不良的预后因素。随着随访时间的延长，泽布替尼单药治疗的AE主要是轻度至中度，并且与BTK抑制剂的已知毒性谱基本一致。值得注意的是，该研究中仅有1例患者报告房颤，而在泽布替尼与一代BTK抑制剂的头对头临床试验[9]中，泽布替尼治疗的患者中观察到的房颤发生率也更低。
总之，随更长时间的随访，泽布替尼继续显示出高缓解率。在所有亚组中，患者也获得深且持久的缓解，包括高危预后因素和持续淋巴细胞增多的患者。这些数据支持R/R CLL/SLL患者长期应用泽布替尼治疗的耐受性，未发现新的安全信号，表明泽布替尼可能是这些患者的重要治疗选择。
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