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沈琳教授：免疫治疗新时代，晚期胃癌二线治疗选择的新思考

2023年07月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着包括ORIENT-16研究在内的多项胃癌一线免疫联合化疗大型III期随机对照研究阳性结果的公布及一线治疗适应症在国内获批，晚期胃癌已步入免疫治疗新时代。在免疫新时代下，一线治疗失败进展的患者，二线治疗如何选择？该有哪些新的考量？2023ASCO年会上多项研究结果或可带来一定指引和参考。【肿瘤资讯】特别邀请到北京大学肿瘤医院沈琳教授，为我们详细解读研究数据及其带来的临床启示。

沈琳

教授

消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
北京学者
北京市突出贡献专家
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长

免疫新时代，ASCO新证据进一步夯实雷莫西尤单抗联合紫杉醇胃癌二线治疗首选I级推荐地位

沈琳教授：目前国际上晚期胃癌二线治疗总体而言仅有两个选择：一是化疗，如紫杉类药物或伊立替康；另一个是抗血管生成药物雷莫西尤单抗联合化疗。无论是RAINBOW研究还是亚太地区开展的以中国人群为主的RAINBOW-Asia桥接试验，均证实了抗血管生成药物雷莫西尤单抗联合紫杉类药物（紫杉醇）二线治疗晚期胃癌的疗效优于单纯化疗，该联合方案已成为我国晚期胃癌标准二线治疗I级推荐方案。但问题是，在进行RAINBOW和RAINBOW-Asia这些临床研究时，胃癌一线治疗尚未使用免疫治疗联合化疗。根据CheckMate-649、ORIENT-16、RATIONALE 305等研究结果，现在免疫联合化疗已成为晚期胃癌的一线治疗新标准，这标志着晚期胃癌治疗已进入免疫治疗新时代。因此，在这个新时代下，如何选择晚期胃癌二线治疗方案需要有新的考量和新的研究证据。对此，国际和国内都进行了诸多探索，例如CheckMate 649研究就对后续二线治疗方案进行了分析，结果显示，对于在二线治疗中使用了雷莫西尤单抗联合紫杉类药物的患者，一线使用PD-1单抗联合化疗相较一线未使用PD-1单抗联合化疗患者的PFS2（即从研究随机到二线治疗失败的时间）更长。这表明，免疫治疗不仅延长了患者一线治疗的PFS，也为肿瘤免疫微环境带来了许多改变，这些改变可能更适合在二线联合使用抗血管生成治疗和化疗。

此外，在2023ASCO年会上，雷莫西尤单抗联合化疗二线治疗晚期胃癌/胃食管腺癌（EGA）的多项研究，如MOONLIGHT研究的事后分析显示，如果患者在一线治疗中使用了免疫联合化疗，一线进展后使用雷莫西尤单抗联合化疗二线治疗，其获益相较仅使用化疗进行二线治疗更为明显。尤其对于一线免疫联合方案治疗达到CR/PR的患者，二线使用雷莫西尤单抗联合化疗相较化疗明显延长OS（总体OS 28.9m vs 16.5m，二线OS 9.6m vs 7.5m）、PFS（5.6m vs 2.9m）和DCR（53% vs 29%）；此外，对于PD-L1 CPS≥1患者，雷莫西尤单抗联合化疗相较化疗也表现出更好的肿瘤控制（ORR 25% vs 10%，DCR 44% vs 30%）和生存获益趋势（总体OS 11.5m vs 8.0m，二线OS 6.5m vs 3.9m，二线PFS 4.5m vs 1.6m）。这是非常重要的新发现，意味着对于免疫联合化疗一线治疗失败后的患者，二线治疗的选择有了非常重要的循证医学证据。在此基础上，临床二线使用雷莫西尤单抗联合化疗，我们就特别有信心。当然，现在雷莫西尤单抗联合化疗已成为我国晚期胃癌二线治疗首选的“I级推荐方案（1A类证据）”。

再认识抗血管生成药物雷莫西尤单抗的价值：克服一线耐药，更长生存获益

沈琳教授：晚期胃癌标准的一线治疗方案已经发生了新变化，在此基础上，我们应该如何认知和看待现在的二线治疗？部分胃癌一线治疗研究的后续研究发现，二线联合或不联合抗血管生成药物雷莫西尤单抗的结果有差异：即一线治疗出现耐药的患者，在二线使用雷莫西尤单抗后，其无进展生存期显著延长，总生存期也有改善。

本次ASCO年会中的三个研究摘要：AIO-STO-0218研究（RAP研究）、MOONLIGHT研究，以及纳入17项随机对照研究（RCT）的荟萃分析，既有前瞻性研究和事后分析，也有meta分析，都显示了这方面的作用。特别有意思的是，研究发现如果患者在一线治疗中对免疫治疗获益越高，那么其后续从雷莫西尤单抗联合方案二线治疗的获益也更高。这一发现让我们又重新认识了抗血管生成药物，它只是单纯抗血管生成吗？它可能在免疫调节和化疗之间发挥了协同作用，只是我们可能还没有完全认知。在二线使用雷莫西尤单抗联合方案的患者中，一些研究显示出中位总生存期（OS）超过1年，这一疗效既往只有在一线治疗中才能获得。此外，研究还发现，PD-L1 CPS≥5或者接受一线免疫联合方案治疗获益的患者，在二线接受雷莫西尤单抗联合方案同样获益更明显。因此，我们现在的治疗应该不仅仅关注某一线的治疗，还要看到整个动态改变过程中肿瘤生物学行为的新变化，因为这些变化会对后续治疗的选择产生重要影响。当然在之前的RAINBOW和RAINBOW-Asia试验中，一线治疗中并没有患者使用PD-1单抗联合化疗，但现在这些新研究（如MOONLIGHT研究事后分析等）补充和回答了关于一线治疗使用免疫联合化疗后的二线治疗应该如何选择的问题。显然，抗血管生成药物雷莫西尤单抗联合化疗会为这些患者带来更高的获益和更长期的生存。这个发现会对我们的临床实践产生重要影响，同时也说明随着雷莫西尤单抗在中国获批上市，未来很多胃癌患者的生存期可能会进一步延长。

责任编辑：Marie
排版编辑：YJK