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彭伟教授：替雷利珠单抗适应症全覆盖，开启我国肺癌免疫治疗全线获益新篇章！

2023年07月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，免疫治疗成为抗肿瘤领域的研究热点之一。肺癌免疫治疗屡获进展，为晚期肺癌患者带来了新曙光。我国自主创新研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗，现已在鳞状及非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗、二/三线治疗中获批相应适应症并获得指南推荐，实现了替雷利珠在晚期NSCLC免疫治疗领域的全覆盖。为更好地了解晚期NSCLC免疫治疗的发展变化，【肿瘤资讯】特邀江苏省肿瘤医院彭伟教授就替雷利珠单抗的相关研究进展及未来探索方向等进行系统、全面的综述。

彭伟

副主任医师

内科副主任医师、副教授、副研究员，科技处副处长
美国国家癌症研究所（NCI）博士后，南京医科大学硕士生导师、留学生导师
江苏省“六大人才高峰”高层次人才，省“333工程”培养人才，省青年医学人才
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业青年委员会副主任委员、肿瘤标志物委员会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会常务委员、精准医疗分会委员
中国研究型医院学会医疗质量管理与评价专业委员会委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤精准诊疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会肿瘤康复专委会常务委员
中国微循环学会转化医学委员会常务委员、中国中医药信息学会常务理事
北京癌症防治学会食管癌专业委员会常务委员、北京医学奖励基金会肺癌专委会委员、海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学会常务委员、长三角肺癌青年专家委员会委员
江苏省整合医学研究会肺癌专委会常委/秘书长，江苏省抗癌协会腹膜肿瘤专委会常委、肿瘤精准治疗委员会委员/学术秘书、科普专委会委员，东部肿瘤罕见突变联盟秘书长等
主持国家级、省部级以上课题10项，发表学术论文40余篇。研究成果获得中国肿瘤科技二等奖等省部级以上科技成果奖励10次。
担任《中华肿瘤杂志》、《中国肿瘤临床》、《JCO免疫中文版》、《Cancer中文版》、《中华肿瘤防治杂志》、《中国临床研究》等20余种国际、国内学术期刊审稿专家或（青年）编委。

成果卓越，替雷利珠单抗为我国肺癌免疫治疗再添利器

彭伟教授指出，近年来，免疫治疗已成为肺癌领域中重要的基石性药物。替雷利珠单抗作为我国自主研发的免疫治疗药物中的佼佼者，在肺癌领域一直有着亮眼的表现，从鳞癌到非鳞癌，从一线到后线，从驱动基因野生型到突变型，替雷利珠单抗肺癌全面布局、全线获益，数据让人信服，现已获批了晚期NSCLC一线及二/三线治疗的适应症。随后，彭伟教授从RATIONALE 307、RATIONALE 304和RATIONALE 303三项研究列举替雷利珠单抗联合方案的数据，尽展其卓越的临床价值及稳固的全线获益地位。

RATIONALE 307研究，替雷利珠单抗疗效优异，我国鳞癌患者的首选

RATIONALE 307是中国首个、全球第二个成功的肺鳞癌一线免疫治疗的III期临床研究。2022年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO-IO）上公布的数据显示^[1]，替雷利珠单抗联合紫杉方案组的中位无进展生存期（PFS）进一步延长至7.7个月，显著降低55%的疾病进展风险；替雷利珠单抗联合白紫方案组的中位PFS更进一步延长至9.6个月，显著降低57%的疾病进展风险；而对照组的中位PFS仅为5.5个月，替雷利珠单抗有效控制患者疾病进展、无进展生存时间接近翻番，对于肺鳞癌患者而言，这不仅是疗效的翻番，也是生存信念的翻倍。此外，替雷利珠单抗联合治疗组的客观缓解率（ORR）接近75%，总生存期（OS）数据也获得较大幅度提升，有效改善患者生存，是我国肺鳞癌患者的首选方案。

RATIONALE 304研究，开启晚期非鳞NSCLC治疗新时代

RATIONALE 304是一项旨在比较替雷利珠单抗联合培美曲塞/顺铂与单纯培美曲塞/顺铂作为一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性及安全性的III期、多中心、随机、开放研究。2022年ESMO-IO大会更新的数据表明^[2]，替雷利珠单抗联合化疗组的中位PFS进一步延长至9.8个月，显著降低37%的疾病进展风险，ORR达到57.8%，其中CR率提升至4.9%，约为对照组的3倍；中位DOR进一步提升至10.6个月，缓解患者获益持久。生存数据显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞癌的中位OS达到21.6个月，HR=0.68，显著降低32%的死亡风险，与同类研究相当。此外，替雷利珠单抗联合治疗方案在真实世界中的生存获益更显著，中位OS可达至2年~3年，数据可观，使其成为晚期非鳞NSCLC一线治疗的又一新的重磅选择。

RATIONALE 303研究，更长生存，更多获益

替雷利珠单抗在二/三线治疗的研究也取得骄人佳绩。RATIONALE 303研究发现^[3]，替雷利珠单抗单药治疗晚期二/三线NSCLC的中位OS达17.2个月，较化疗组显著降低死亡风险36%；中位PFS达4.1个月，显著降低疾病PD风险36%，缓解患者比例提升至化疗组的3倍以上，中位DoR提升至化疗组的2倍以上。

目前，替雷利珠单抗实现了晚期NSCLC领域全线全人群适应症全覆盖，从晚期鳞状/非鳞状NSCLC一线治疗、晚期NSCLC二/三线治疗等多项肺癌适应症获批。随着晚期NSCLC二/三线治疗的适应症成功纳入最新国家医保目录，替雷利珠单抗亦实现了晚期NSCLC全线全人群的医保覆盖，将开启我国NSCLC患者全线获益、全线医保的时代新篇章！更重要的是，替雷利珠单抗不仅让患者用得起、用得好，更解决了药物的经济性、可及性问题，极大地提升了患者的生存获益，助力我国迈向健康中国2030进程。

不断求索，免疫相关不良事件的规范化应对和处理

彭伟教授表示，疗效与安全性的平衡是免疫治疗时代的重要课题，免疫单药或联合治疗全程中，监测毒性与评价疗效同样重要。免疫治疗发生相关不良事件后，经过准确的评估和分级，随后应依照国内外相关指南/共识推荐的相应处理原则进行治疗。

免疫相关不良事件（irAEs）的治疗取决于受影响的器官系统和根据常见不良反应事件评价标准（CTCAE）作出的irAE分级。但是CTCAE的分级系统可能对于一些复杂或多系统的irAE并不适用。目前，国际上关于irAE已有多个指南和共识，这些指南均提供了相应的分级标准及管理策略。总之，对于CTCAE1级irAE，通常不需要治疗，大部分也不需要停用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，只需严密观察。2级irAE需要暂停ICI直至AE缓解，如停药后irAE不缓解，则根据器官损伤的严重程度可使用糖皮质激素治疗。3到4级的irAE则需要立刻开始类固醇激素的治疗。2级或以上的irAE，以及有症状的内分泌irAEs，如糖尿病、甲状腺疾病，应该由专科医生帮助处理，突显多学科诊疗（MDT）的重要性。对于一些器官特异性炎症反应综合征（胰腺炎、垂体炎、肺炎、神经系统疾病、风湿性疾病和系统性自身免疫性疾病），无论CTCAE的严重程度如何，均应强烈考虑转诊至专科医生协助诊治。

irAE导致停药后再次使用PD-1/PD-L1抑制剂会导致半数患者再次出现相同或新的irAE；大多数患者再次出现相同或新的irAE均能得到较好控制。irAE出现前应答者，再次使用免疫检查点抑制剂或停药的PFS和OS相似。

免疫相关irAEs并不可怕，随着免疫治疗经验的愈发丰富，临床对irAEs了解更加深入并已形成了成熟且有效的诊治指南，例如中华医学会呼吸病学分会肺癌学组制订的《免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识》等，使得临床治疗更加有的放矢。于肿瘤患者而言，安全度过irAEs后，免疫治疗带来的生存期、生活质量的全面获益远远高于一时的irAEs。

另需注意的是，免疫治疗相关性肺炎（CIP）总体发生率并不高，严重CIP发生率则更低。如患者在免疫治疗过程中出现了CIP，可根据其严重程度分级制定个体化的分层的处理策略和方案。大多数的CIP可经过暂停给药和/或联合皮质类固醇激素治疗后得以控制，且可以逆转。除CTCAE 4级的CIP外，后续多可重启免疫治疗。更为关键的是，此类患者重启免疫治疗之后，仍可获得较高的治疗有效率及OS获益。

未来可期，替雷利珠单抗的未来发展及探索方向

彭伟教授表示，肺癌的精准诊断仍是精准治疗的重要基石。无创液体活检也是目前的探索热点，未来对于新型诊断方法应进一步深入探索，以期为肺癌患者带来更小的损伤或无创诊断，获得更好的就医体验，取得更佳的治疗疗效。

此外，在治疗方面，未来还需针对限定人群开展临床试验、真实世界研究，以弥补临床随机对照研究（RCT）缺失人群的相关数据，如高龄患者、脑转移、肝转移患者等特定人群；SCLC异质性高，其治疗需要总结既往研究失败经验，探索合理的包括脑转移、肝转移人群不同的、更加精准的、精细化的、个体化治疗策略；NSCLC围手术期的治疗，如新辅助联合治疗方案的探索仍是目前及未来研究的重要方向及热点问题；对于驱动基因阳性的NSCLC患者，在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药后，免疫治疗加入的机会与时间，如何探索新的治疗策略，如何进行耐药后的排兵布阵，如何将患者肿瘤从“冷肿瘤”转向“热肿瘤”，进而提升免疫治疗反应，未来还应探索免疫联合策略对于EGFR-TKI治疗失败的NSCLC后线治疗价值，为免疫治疗策略提供更多依据。

既往的临床经验所知，部分患者应用替雷利珠单抗联合治疗后，肿瘤得到了极大的缓解，甚至在影像学完全消失不见，部分患者还会要求进行手术治疗。术后病理提示，患者无癌成分存在，即达到了病理学完全缓解（pCR），这对于患者尤为重要。因此，替雷利珠单抗为患者的长生存奠定了非常坚实的基础，在肺癌治疗中有着举足轻重的地位。

随着20年来年精准诊疗技术的进一步发展，以EGFR-TKI靶向治疗为基础的药物极大地延长着患者的生存获益。但是包括EPERSON在内的相关研究均显示，所有靶向治疗终将耐药。在此情况下，耐药后的多种治疗策略仍需进一步探索，如以免疫治疗为基石的方案（免疫联合抗血管联合化疗等），为后续不愿再次行TKI治疗或者缺乏相关治疗靶点的人群点燃了新的希望。

目前，替雷利珠单抗用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗研究正在积极开展；替雷利珠单抗在NSCLC围手术期的治疗亦在进行深入研究，替雷利珠单抗联合化疗对照化疗新辅助/辅助治疗的III期临床研究在进行中。期待上述研究结果早日公布，为肺癌患者带来新的治疗契机。相信在未来，随着临床研究地不断拓展，替雷利珠单抗将进一步惠及更广大的肺癌患者。

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-ZZ

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2023年07月24日

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黑山县第一人民医院 | 外科

新年好运至玉兔踏春来

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宋忠全

潍坊市人民医院 | 内科

受益颇丰，继续学习