卡非佐米作为第二代蛋白酶体抑制剂（PI）可通过多种途径诱导细胞凋亡，控制多发性骨髓瘤（MM）进展，以卡非佐米为基础的联合方案已获批用于治疗RRMM患者。在最近更新的文献中又再添新数据，评价在真实世界中前瞻性接受 KRd 方案治疗RRMM患者的疗效和安全性数据，力证卡非佐米在真实世界明确的疗效和安全性。【髓文共话】特别邀请中山大学肿瘤防治中心夏忠军教授对此进行解读。
研究方法
这项多中心、前瞻性、观察研究在7个托斯卡纳血液学中心进行，共纳入85例复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者，接受KRd常规二、三线治疗，随访2年。62例（73%）患者为首次复发，23例（27%）为二次复发。几乎所有（98%）的患者既往接受过硼替佐米方案的治疗，37例（43%）在最后一次接受该方案治疗后难治。9例（10.5%）患者接受过来那度胺治疗，难治率为60%。共有36%的患者为最后一线治疗难治。高危（HR）定义为存在del(17/17p)、t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)和amp 1q中任何一个异常。所有患者均接受标准剂量卡非佐米静脉输注（20mg/m2，周期1第1和2天；27mg/m2，周期1第8、9、15和16天及后续周期第1、2、8、9、15和16天），联合地塞米松（20mg，第1、2、8、9、15、16、22和23天）和来那度胺口服（25mg，第1-21天），28天为一个周期。参考ASPIRE研究的治疗时间表，在12周期后，卡非佐米根据医生的判断进行减量（第1、2、15和16天），并持续到18周期以上；来那度胺25mg第1-21天，28天为一个周期；地塞米松40mg每周一次。治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
研究结果
疗效
中位随访40个月，总缓解率（ORR）为95%，57%的患者达到≥非常好的部分缓解（≥VGPR）中位无进展生存期（PFS）为36个月。达到≥VGPR和既往自体干细胞移植（ASCT）与较长的PFS相关。中位总生存期（OS）未达到；5年OS率为73%。
83例患者的缓解可评估。ORR为95%，分别有8例（10%）和23例（28%）患者达到了严格意义上的完全缓解（sCR）和完全缓解（CR），16例患者（19%）达到了非常好的部分缓解（VGPR），32例患者（28%）达到了部分缓解（PR）。达到最佳血液学缓解的中位时间为治疗开始后的6个月（1-12个月）。6个月后PET评估显示，90%患者的已知骨损伤已消退。
表1. 根据IMWG共识标准评估的缓解
中位PFS为36个月（范围29.1-43.2个月）。在本研究队列中达到≥VGPR与中位PFS改善相关（38个月 vs 17个月，HR=1.73，95%CI 0.98-3.13，p=0.002）。既往接受过单次或二次ASCT的患者中位PFS显著延长（38个月 vs 28个月，HR=0.59，95%CI 0.32-0.83，p=0.02）。独立分析显示，首次或二次复发，或既往治疗难治的患者接受KRd治疗，中位PFS分别为49个月、26个月和33个月（p=0.02）。中位OS未达到；5年OS率为73%。达到≥VGPR的患者OS显著延长（p=0.01）；达到≥VGPR的患者30个月的OS率为96% vs 72%（HR=2.3，95%CI 1.01-5.89，p=0.01）。高危细胞遗传学异常患者的OS相比标危患者显著缩短（47个月 vs NR，HR=3.3，95%CI 1.06-10.39，p=0.028）。其他分析因素（复发类型、治疗线数、治疗方式和对最后一种治疗方式的难治性）对OS没有显著影响。
图1. PFS和OS曲线
图2. Kaplan–Meier生存曲线
安全性
最常见的不良事件（AE）为血液学AE，其次是感染和心血管事件，罕见≥3级AE。
患者接受KRd治疗的耐受性良好。最常见的不良事件为血液学毒性。最常见的非血液学毒性包括心血管不良事件、胃肠道毒性、血栓性事件、感染和肝功能指标升高。血液学毒性发生的中位时间为3个周期。在心血管事件中，最常见的是动脉高血压（10例，12%），而充血性心力衰竭、心律失常和缺血性心脏病发生率较低，且很少为3-4级。
移植的桥接治疗
19例患者接受KRd自体移植桥接治疗。ASCT前接受KRd治疗的中位周期数为7（范围3-8个周期）；3例患者接受了二次ASCT，4例患者在ASCT后继续KRd治疗。大约一半的患者达到了CR，30%达到了VGPR，20%达到了PR。采用下一代流式细胞术评估获得CR和获得VGPR的患者在移植前和移植后的MRD，结果显示65%的患者转阴。
研究结论
研究证实了KRd作为ASCT桥接治疗的有效性，尽管存在原发性难治患者，但仍获得了非常高的缓解率，CR率达50%，MRD阴性率达66%。研究明确了KRd方案在真实世界中的可行性和安全性，且停药率较低（6%）。研究结果与ASPIRE研究结果一致，主要不良事件为血液学毒性，对于大多数患者可以通过来那度胺减量即可得到很好的控制。总之，KRd前线治疗有效且相对安全，在真实世界中可作为挽救性自体移植的再诱导方案。
中山大学肿瘤防治中心 血液肿瘤科
中国医药教育学会骨髓瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会姑息与康复专业委员会委员
广东省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主任委员
广东省预防医学会肿瘤防治专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会化疗专业委员会主任委员
MM 治疗的最新进展导致缓解深度、PFS和 OS 改善。然而，MM仍然是一种不可治愈的疾病，其特征为复发和缓解模式反复出现。卡非佐米是一种强效、不可逆、选择性蛋白酶体抑制剂，作为单药治疗和与其他抗骨髓瘤药物联合治疗在骨髓瘤中均显示出强效活性 [1-6]。在 ASPIRE 试验中，卡非佐米联合来那度胺治疗RRMM，带来深度缓解以及PFS和 OS的延长[2]。本次研究是第一项KRd在真实世界的前瞻性观察性研究, 研究人群的平均年龄为61岁，与 ASPIRE 入组的患者无太大差异，并且与 ASPIRE 研究相似的是，既往使用过硼替佐米治疗并不影响 KRd 方案在结局方面的疗效：本次研究有98%的患者均暴露于硼替佐米， 43.5%的患者为硼替佐米难治 [7]。
本次研究与 ASPIRE 不同之处在于，首先，人群包括髓外疾病患者，并且高危细胞遗传学异常的发生率较高 (26% vs. ASPIRE 12%) 和肾功能损害（17% vs. ASPIRE 6%，eGFR < 30 mL/min为7% vs. ASPIRE 0%）；其次，研究中的ORR(95%) 和 CR 率 (38%) 高于ASPIRE（ORR率为87%和CR率为32%）,可能是因为本次研究首次复发的患者比例 (70%)高于ASPIRE研究中首次复发的患者比例（46%） [8]。
在 ASPIRE 研究的事后分析中 [9]，无论既往是否接受过移植手术，KRd均可改善 PFS 和ORR；在这个研究中，基于卡非佐米的治疗可改善既往 ASCT 后复发患者的PFS（中位38个月vs. 28个月，p = 0.02；图2）。本次研究数据也证实了 KRd 作为 ASCT 桥接的疗效，尽管存在原发性难治性患者，但仍然获得了很高的 ORR 率，CR率为50%，MRD阴性率为66%，证实了 KRd 方案在真实世界的可行性和安全性。
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