肝细胞癌（简称“肝癌”）是我国发病率和病死率均居于前位的恶性肿瘤，由于恶性程度高，起病隐匿，诊断时大多处于中晚期，因此肝癌的预后较差，国际上肝癌的5年生存率仅为14.1%[1]。与这一数据呈鲜明对比的是，肝癌患者术后 5 年肿瘤复发率可高达 70%，术后复发转移已成为影响患者术后长期生存的最主要原因[2]。为了预防肝癌切除术后出现肿瘤复发以及使患者达到长期无瘤生存目的，目前相关指南、共识一致推荐对合并肝癌复发危险因素的高危人群积极采取术后辅助治疗[2-5]。在各种不同的术后辅助治疗策略中，靶向药物联合免疫检查点抑制剂的靶免方案已成为系统用药的典型代表[2]。本期由福建医科大学孟超肝胆医院的黄尧教授为大家分享并解读一则病例，该病例为替雷利珠单抗联合仑伐替尼在IIIa期肝癌R0切除后进行术后辅助治疗使患者长期获益的真实案例，目前患者无复发生存（RFS）时间已超过9个月。
专家介绍
福建医科大学孟超肝胆医院
19病区（肝胆胰外科B区）副主任
主任医师 外科学博士 副教授 硕士研究生导师
福建医科大学附属第一医院肝胆外科
主持省厅级课题4项；以第一作者发表SCI论文9篇，CSCD论文4篇；国家专利2项；2020年福建医学科技奖二等奖
中国医师协会外科医师分会肝胆青年专家工作组专家委员
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会委员
海峡两岸医药卫生交流协会第一届肝胆胰外科专业委员会委员
上海吴孟超医学科技基金会肝胆腔镜外科医师联盟第一届会员
中国医药教育协会移动医疗工作委员会委员
福建省医学会肿瘤学分会委员
福建省抗癌协会青年理事会常务理事
福建省医师协会普通外科医师分会青年委员会委员
《肝胆胰外科杂志》编委
病例详情
01基本情况
患者男性，67岁。
主诉：乏力8年余，发现肝脏占位5天
现病史：患者约8年余无明显诱因出现乏力，伴食欲略减退，无恶心、呕吐，无腹胀、腹痛，无眼黄、皮肤黄，因症状持续不退，就诊于福建医科大学附属第一医院，诊断为“乙肝肝硬化”，予恩替卡韦抗病毒、保肝等治疗。8余年来患者多次到医院复查及诊治，但乏力症状仍频繁出现。5天前患者自觉乏力症状较前加重，就诊于我院行超声造影示：右肝不均匀回声团块，增强方式呈“快进快出”，较符合肝脏恶性肿瘤超声造影。化验肿瘤标志物示：甲胎蛋白：157ng/ml，异常凝血酶原：23351mAU/mL。现为进一步诊治来我院，门诊以“肝脏占位：恶性肿瘤；乙肝肝硬化”为诊断收入院。
既往史：乙肝病史多年，现口服恩替卡韦抗病毒治疗。
02辅助检查
入院（基线）实验室检查：
乙肝两对半定量：乙型肝炎病毒表面抗原定量（稀释）：898.07IU/mL，乙型肝炎病毒核心抗体定量 >25.00IU/mL
肿瘤标志物检查：甲胎蛋白：158.00ng/mL，异常凝血酶原：30570.00mAU/mL；
肝功能检查：未见明显异常。
入院（基线）腹部CT检查示：肝右叶占位，考虑肝细胞癌，门静脉右支瘤栓形成。
入院（基线）腹部CT检查影像
03临床诊断
肝右叶原发性肝癌（BCLC-C期、CNLC-IIIa期、T4N0M0 IIIB期）合并门静脉右支瘤栓；
乙型病毒性肝炎；
乙肝肝硬化。
04治疗经过
依据患者病史、影像学检查等资料，患者“肝右叶原发性肝癌合并门静脉右支瘤栓”这一临床诊断明确，经多学科会诊（MDT）讨论，认为患者目前处于晚期阶段（CNLC-IIIa期/BCLC-C期），所幸尚未发生转移（T4N0M0），瘤灶局限于右侧半肝，预期直接手术有条件达到R0切除，但术后复发风险相对较高。遂制定治疗方案为：首选根治性切除术，然后通过术后辅助治疗来遏制术后复发。
于2022-08-23施行“右半肝切除+胆囊切除+门静脉右支取癌栓+肝活检术”，手术过程顺利，患者未出现明显的手术并发症。
2022-08-29术后病理结果提示实现了R0切除，具体体报告如下：
1.（右半肝）肝细胞癌，粗梁型，Ⅲ级；MVI分级：M2，肿瘤突破肝被膜伴出血，查见大静脉分支癌栓；肝脏切缘未见癌累及。免疫组化结果：Hep（部分+），GS（灶+），GPC-3（部分+），Arg-1（部分+），CD34（弥漫血管化），CD10（毛细胆管部分缺失），HSP70（散在+），CK19（-），CK7（-），MUC1（-），EpCAM（-），D2-40（淋巴管+），Ki-67（+，40%），P53（+，50%）；特殊染色结果：网状纤维染色（网状纤维缺失）。
2.（门脉癌栓）查见肝细胞癌伴坏死。
3.（胆囊）慢性胆囊炎，并见淋巴结一枚呈反应性增生改变。
4.（肝组织活检）乙型肝炎肝硬化（G1S4）及轻度脂肪肝，局灶脉管内查见癌栓。免疫组化结果：HBsAg（浆+），HBcAg（-），CK7（胆管上皮+，肝细胞-）；特殊染色结果：Masson染色（肝细胞结节状增生），网状纤维染色（肝板结构存在）。
考虑本例患者存在的“门脉瘤栓”、“MVI”都是肝癌术后复发的重要危险因素，故给予该患者积极进行术后辅助治疗，初步制定的方案为：靶向治疗药物+免疫治疗药物。具体用药为：1、自2022-09-06开始输注替雷利珠单抗（200mg q3w），至今（2023-06-26）已治疗9个月且仍在治疗中（处于第15个周期）；2、自2022-09-23开始联合仑伐替尼治疗（8mg qd），目前仍在规律应用该靶向治疗药物。
2023-05-25腹部MRI平扫+增强示：1、右半肝切除+胆囊切除+门静脉右支取癌栓+肝活检术后复查；2、肝硬化；脾脏增大；食管下段-胃底静脉、胃冠状静脉及脾静脉曲张；3、肝内小囊肿。
2023-05-25腹部MRI平扫+增强，未见肝癌复发转移迹象
2023-05-25复查肿瘤标志物示：甲胎蛋白、癌胚抗原、异常凝血酶原分别为2.5ng/mL、1.6ng/mL、22mAU/mL，均处于极低水平。
疗效评估：替雷利珠单抗联合仑伐替尼在IIIa期肝癌R0切除后进行术后辅助治疗使患者长期获益，目前患者RFS已超过9个月。
不良反应：在整个治疗期间，患者未出现任何药物相关不良反应。
病例总结
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是原发性肝癌中最常见（占比高达75%~85%）的一种病理类型[4]。我国HCC的高发与庞大的病毒性肝炎人群基数密切相关，数据显示，每年约有3%～6%的慢性乙肝相关性肝硬化患者发生肝癌[1]。由于恶性程度高，起病隐匿，诊断时大多处于中晚期，因此肝癌的预后较差，国际上肝癌的5年生存率仅为14.1%[1]。此外，手术仍是当前肝癌患者获得长期生存的主要治疗方式[1]。根据多年的乙肝病史，以及后来发展为肝硬化，本例患者术前诊断“晚期HCC并门脉瘤栓”较为明确，虽然CNLC IIIa期，且患者肝功能正常，一般情况良好，考虑其首选手术切除的获益可能优于其他治疗方式，故积极安排“右半肝切除+胆囊切除+门静脉右支取癌栓+肝活检术”治疗，手术过程顺利，术后病理证实达到了R0切除术。
术后复发转移被认为是影响患者术后长期生存的最主要原因，有数据显示，肝癌患者术后 5 年肿瘤复发率可高达 70%，这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关[2]。为了预防肝癌切除术后出现肿瘤复发以及使患者达到长期无瘤生存目的，目前相关指南、共识一致推荐对合并肝癌复发危险因素的高危人群积极采取术后辅助治疗[2-5]。该患者门静脉肉眼可见癌栓，术后MVI分级为M2，肿瘤长径超5cm，属HCC复发的高危人群，故建议实施术后辅助治疗。尽管对于术后辅助治疗方式的选择，目前尚无统一推荐意见，但《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》认为，靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素HCC患者的预后[2]。《肝癌术后辅助治疗现状调研报告》则显示，在肝癌术后辅助治疗诸多方案中，靶向药物联合免疫治疗是临床最常用的联合治疗方式[2]。在免疫治疗的药物选择中，PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗因近年来在HCC的治疗的出色表现而广受认可。
RATIONALE 301研究和BGB-A317-211研究的结果，分别为替雷利珠单抗单药和替雷利珠单抗联合靶向药物，治疗不可切除肝癌的突出疗效给出了有力佐证。在RATIONALE 301研究中，替雷利珠单抗治疗组患者的中位总生存期（mOS）为15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率为2.9%，是索拉非尼组（0.3%）的10倍；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[6]。而在BGB-A317-211研究中替雷利珠单抗联合靶向药物治疗下，不可切除HCC患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[7]。这些数据充分证实了替雷利珠单抗在HCC治疗中的强力减瘤和持久抗癌能力，是值得信赖的能够长期使用的一款免疫治疗药物。
基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们在该IIIa期肝癌实现R0切除后，给予采取了替雷利珠单抗+仑伐替尼的术后辅助治疗方案，迄今已治疗15个周期，始终未见肿瘤复发迹象，目前患者RFS已超过9个月。此外，在整个治疗期间，患者未出现任何明显的不良反应，长期用药的安全性非常高。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能助力我国更多晚期HCC患者远离复发、长期生存。
[1]郑永昌, 毛一雷. 早诊早治，提高我国肝癌5年生存率[J].肝胆胰外科杂志, 2022, 34(6):321-324.
[2]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[3]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[4]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[5]海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会, 吴健雄, 许建萍,等. 肝癌肝切除围手术期管理中国专家共识(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):414-430.
[6]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[7]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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