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肝癌伴多发转移老年患者接受免疫联合抗血管生成治疗2周期达到PR，PFS近16个月

2023年07月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌（以下简称肝癌）是我国常见的恶性肿瘤，每年新发病例和死亡病例都接近全球一半^[1]。由于肝癌起病隐匿，首次诊断时70%的患者已经失去根治性手术的机会，系统抗肿瘤治疗在中晚期肝癌的治疗过程中发挥重要的作用^[2]。近年来，靶向治疗和免疫治疗的飞速发展不断丰富肝癌系统治疗选择，多种治疗手段联合应用进一步改善了患者预后。本次病例由复旦大学附属肿瘤医院李烨教授分享带来一例老年男性患者，诊断为肝癌合并多发转移，一线信迪利单抗+贝伐珠单抗治疗进展后，接受替雷利珠单抗+仑伐替尼治疗，2周期后即达到部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）接近16个月。

李烨

主治医师

医学博士主治医师复旦大学附属肿瘤医院微创治疗中心
中国医师协会中西医结合医师分会肿瘤病学专委会青年委员
上海市抗癌协会肿瘤微创治疗委员会青年委员
上海市抗癌协会传统医学专业委员会青年委员
主持国家自然科学基金青年项目1项吴阶平医学基金1项
多项临床试验辅助研究者，发表SCI论文数篇

病例分享

基本信息

患者，男，67岁。

既往史：1990年因外伤行脾切除术，并予输血，此后丙肝阳性，未系统治疗。否认家族史、否认吸烟饮酒史。

2022-03 因“发现肝癌3月余”入院治疗，2021-10-03因“腹部胀痛20天”于外院就诊，超声提示肝脏多发占位，MRI提示肝内多发占位，考虑恶性肿瘤，PET/CT提示肝脏多发密度结节、肿块伴FDG代谢增高，考虑原发性肝癌伴肝内转移，右侧髂骨骨转移，肝硬化，脾切除术后，实验室检查AFP>3630ng/mL；外院2021-10-20行肝肿瘤穿刺活检，病理提示低分化癌，伴坏死，结合免疫组化结果，考虑肝细胞癌。Hep-1（+），Arg-1（弱+），GS（+），GPC-3（+），AFP（-），CK7（-），CK19（-），HSP70（+），Ki67（+，约60%）；外院2021-10-21行肝动脉化疗栓塞；外院2021-11-05、2021-11-30、2021-12-24行信迪利单抗200mg+贝伐珠单抗900mg治疗，患者出现肺栓塞不良反应；外院2022-01-18 CT提示肝内多发占位，部分伴碘油沉积，部分病灶较前略缩小，仍具活性，门脉右支显示不清，下腔静脉充盈缺损，考虑癌栓，肝门区、膈脚后及腹膜后多发强化稍大淋巴结。双肺新见弥漫小结节，考虑转移。右侧髂骨骨转移较前增大。疗效评价疾病进展（PD）。

辅助检查

2022-01完善实验室检查示：

血常规：白细胞计数14.6×10^9/L↑，中性粒细胞比例39.1%↓，血红蛋白116g/L，血小板计数362×10^9/L↑；

肝肾功能：总胆红素17.9umol/L，碱性磷酸酶193U/L↑，谷氨酰转肽酶301U/L↑，肌酐44umol/L；

肿瘤标志物：AFP>3640ng/mL↑，PIVKA-II>30000 mAU/mL↑；

2022-01 影像检查：超声提示肝脏多发占位，MRI提示肝内多发占位，考虑恶性肿瘤，PET/CT提示肝脏多发密度结节、肿块伴FDG代谢增高。

2022-01病理检查：低分化癌，半坏死，结合免疫组化结果，符合肝细胞癌。

临床诊断

肝细胞癌多发转移（肝、肺、下腔静脉、右侧髂骨）T4N1M1，CNLC IIIb期；慢性丙型肝炎，肝硬化；脾切除术后；

治疗经过

2022-01-20 -2023-05-09 行21次替雷利珠单抗200mg q3w+仑伐替尼8mg qd 。

2022-03-10 治疗2周期后疗效评价，复查CT提示：肝内多发占位较前相仿，肝门区、膈脚后及腹膜后多发强化稍大淋巴结同前。下腔静脉癌栓较前退缩，右侧髂骨转移灶较前略缩小，双肺弥漫多发转移较前明显缩小减少，疗效评价PR。

图1. 治疗2周期后（右）对比基线（左）疗效评估

2022-10-20 治疗12周期后疗效评价，复查CT：肝内多发占位较前相仿，肝门区、膈脚后及腹膜后多发强化稍大淋巴结同前。下腔静脉癌栓较前相仿，右侧髂骨转移灶较前相仿，双肺弥漫多发转移较前相仿，疗效评价PR。

图2. 治疗12周期后（右）对比基线（左）疗效评估

2023-05-10治疗21周期后疗效评价，复查CT：肝内多发占位较前相仿，肝门区、膈脚后及腹膜后多发强化稍大淋巴结较前相仿。下腔静脉癌栓较前相仿，右侧髂骨转移灶较前明显增大，双肺弥漫多发转移较前相仿，疗效评价PD。

图3. 治疗21周期后（右）对比基线（左）疗效评估

不良反应评估：治疗期间，无明显不良反应，药物耐受度良好。

后续治疗

2023-05-11 行右侧髂骨转移灶冷冻消融。考虑到替雷利珠与仑伐替尼联合的不良反应在临床发生率较低且可控，后续仍然考虑替雷利珠联合仑伐替尼方案。对于右侧髂骨转移灶进行冷冻消融，有助于病灶释放肿瘤抗原，重新激活机体免疫系统，放大免疫联合靶向的效果，2周期后会继续疗效评估，并随访不良反应情况。

病例总结

本病例为一老年男性患者，初诊为肝细胞癌合并肝、肺、下腔静脉及右侧髂骨转移，CNLC IIIb期，伴丙肝肝硬化。属于晚期患者，已不具备手术指征。外院一线选择信迪利单抗+贝伐珠单抗治疗，治疗期间发生肺栓塞不良反应，治疗三周期后疗效评价PD。考虑到替雷利珠单抗+仑伐替尼在晚期肝癌治疗中具有良好的疗效和安全性，本院选择替雷利珠单抗+仑伐替尼方案治疗，治疗2周期后，下腔静脉癌栓、右侧髂骨转移灶、双肺弥漫多发转移灶均已明显缩小，疗效评估为PR。治疗21周期后右侧髂骨转移灶较前明显增大，疗效评估PD，PFS近16个月，充分体现了该方案用于不可切除肝癌合并多发转移晚期患者的合理性和有效性。

病例点评

本病例病史清晰，诊疗路径明确。回顾整个诊疗周期，患者初诊即为肝癌合并多发转移，不具备手术指征，信迪利单抗+贝伐珠单抗治疗三周期后进展，改为替雷利珠单抗+仑伐替尼治疗2周期后就达到PR ，PFS近16个月。在肝癌靶向治疗时代开启十年之后，免疫治疗开始在肝癌治疗中大放异彩，目前PD-(L)1单抗已成为不可切除肝癌系统治疗中重要组成部分。在众多获批用于晚期肝癌治疗的PD-(L)1单抗中，中国原研药物替雷利珠单抗显示出了与众不同的魅力，不仅Fab段具备独特结构，与PD-1的亲和力更高^[3]，其Fc段也通过改造去除了与FcγR的结合能力，进而减少抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效^[4]，在巨噬细胞较多的肿瘤如肝癌中具有潜在更好的抗肿瘤活性。随着研究的进一步深入，研究者发现免疫检查点抑制剂与其他疗法具有协同作用，联合治疗能驱动免疫细胞渗入“冷”肿瘤，将其转化为“热”肿瘤并提高疗效^[5]。在肝癌联合治疗方案中，替雷利珠单抗联合仑伐替尼表现出了突出的疗效和安全性。II期BGB-A317-211研究^[6]显示，替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗不可切除局部晚期/转移性肝细胞癌独立影像评估委员会（IRC）和研究者根据RECIST v1.1标准评价的客观缓解率（ORR）分别为38.7%、41.9%，IRC评价的疾病控制率（DCR）超90%，中位PFS达到9.6个月，6个月持续缓解（DoR）率达86.9%。安全性方面，两药联合≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为28.1%。在该病例中，替雷利珠单抗联合仑伐替尼的疗效和安全性都得到充分展示，不仅达到了超长PFS，在治疗期间也没有出现明显不良反应。目前中晚期肝癌多采用综合治疗策略，在选择联合治疗方案时，疗效和安全性对于患者来说同等重要。期待肝癌靶免联合治疗研究继续发力，为患者带来更多安全高效的选择。

参考文献

[1] Hyuna Sung, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J].CA CANCER J CLIN,2021;0:1–41.
[2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）.
[3] Yingcai Feng, et al. Poster 60. 2019 CSCO.
[4] Dahan R, et al. Cancer Cell. 2015;28(3):285-95.
[5] Llovet JM, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Nov 11. doi: 10.1038/s41571-021-00573-2. Online ahead of print.
[6] BGB-A317-211 ：Minshan Chen et al.2022 ESMO IO Abstract 165P.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-ZZ