首页 > 文章详情

徐卫教授：2023华氏巨球蛋白血症风险分层及诊疗更新，新药带来更佳疗效安全

2023年07月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种淋巴浆细胞性淋巴瘤，骨髓中恶性淋巴浆细胞克隆性增殖产生单克隆免疫球蛋白M（IgM）。临床特征包括贫血、血小板减少、肝脾肿大、淋巴结肿大和罕见的高黏滞综合征。2023年1月，一篇2023年WM诊断、风险分层和管理更新相关文章于American Journal of Hematology杂志发表^[1]，对WM相关重要更新做出详细评述。肿瘤资讯特将综述内容进行整理，并特邀江苏省人民医院徐卫教授对重点更新内容进行点评，向大家分享她的专业观点。

图片1.png （图源American Journal of Hematology）

WM的风险分层与诊疗

骨髓中存在IgM单克隆蛋白伴≥10%克隆性淋巴浆细胞即可确诊。在90%以上的患者中可以检测到MYD88的L265P突变，并且在大多数IgM意义不明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）患者中发现。然而，无需MYD88突变即可诊断。患者年龄、血红蛋白水平、血小板计数、β2微球蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）和单克隆IgM浓度是能够预测患者结局的特征。并非所有符合WM诊断标准的患者都需要治疗，对部分患者未出现症状的患者可以观察、等待。利妥昔单抗单药治疗劣于将其与苯达莫司汀、烷化剂、蛋白酶体抑制剂或布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂联用方案。梅奥诊所优选选择利妥昔单抗和苯达莫司汀或泽布替尼。对复发/难治性患者的治疗，硼替佐米、环磷酰胺、氟达拉滨、沙利度胺、依维莫司、BTK抑制剂、卡非佐米、来那度胺、苯达莫司汀和维奈克拉均已显示具有活性。鉴于WM疾病自然史，尽可能减少治疗毒性是治疗选择的重要部分。

治疗管理

高黏滞综合征

由于目前对WM能够做出及早诊断，高黏滞综合征在WM患者中发生率逐渐下降。当存在高黏滞综合征时，血浆置换是一种临时可用措施，单次血浆置换足以缓解症状并允许开始全身治疗，直到全身治疗成功肿瘤负荷降低，从而血清中IgM蛋白浓度降低。

全身化疗减少肿瘤负荷

利妥昔单抗、环磷酰胺

利妥昔单抗单药对患者疗效相对较差，2种或以上药物联合治疗相较利妥昔单抗单药治疗能够达到更大应答率（73% vs. 44%）。

利妥昔单抗、环磷酰胺、地塞米松（RCd）

利妥昔单抗联合环磷酰胺和地塞米松方案反应率达83%，毒性反应最小；患者2年PFS为67%，2年疾病特异性生存率为90%。根据梅奥医院mSMART指南，如果疾病负担较低，这种三联方案是目前一线治疗的替代方案。

蛋白酶体抑制剂

硼替佐米联合利妥昔单抗和地塞米松是一线治疗的合理选择，但需注意早期神经毒性。在既往未接受过利妥昔单抗和硼替佐米联合治疗的患者中，可以应用神经毒性较小的卡非佐米与利妥昔单抗和地塞米松联合治疗。

苯达莫司汀

梅奥医院不建议利妥昔单抗单药维持治疗。利妥昔单抗联合苯达莫司汀是梅奥医院对新诊断WM患者的首选诱导方案之一，因为其易于使用且非血液学不良事件发生率低，还具有有限时间治疗的优点，通常少于6个月，且没有IgM爆发风险。

BTK抑制剂

相较伊布替尼，阿可替尼选择性更强，疗效更佳。在一项纳入106例WM患者的研究中^[2]，93%患者获得了缓解。仅1例患者发生3/4级房颤。泽布替尼是第二代BTK抑制剂。在160mg每日两次的应用下，77例患者总体缓解率达95.9%，24个月时非常好的部分缓解（VGPR）率≥43.8%；3年PFS率为80.5%。同时，泽布替尼的不良事件发生率和严重程度较低。仅有2%患者观察到房颤，而接受伊布替尼治疗的患者房颤发生率为15%。在两组中，分别有84%和85%患者在使用伊布替尼和泽布替尼的18个月时无疾病进展^[3]。Tirabrutinib是第二代不可逆BTK抑制剂。一项研究入组27例患者，主要缓解率为93%；24个月时的PFS率和OS率分别为92.6%和100%；1例患者发生2级房颤；在14例患者（52%）中观察到治疗相关皮肤不良事件^[4]。

表1. 不同BTK抑制剂治疗方案的疗效

图片2.png

维奈克拉

由于WM细胞高度表达BCL-2，因此维奈克拉也可用于该病的治疗。缺乏BTKC481S或CXCR4 WHIM样突变的WM细胞通过上调BCL-2和AKT从而产生伊布替尼抵抗，使其对维奈克拉治疗敏感。在一项2期临床试验中，维奈克拉（最大目标剂量为800mg/d）治疗的ORR和MRR分别为87%和80%^[5]。

总的来说，当WM在症状发展之前被诊断时，可以对患者进行安全地观察和监测，有症状的患者则需进行化疗。梅奥医院首选治疗方案是利妥昔单抗和苯达莫司汀或泽布替尼。当然，临床医生应重点关注如何最大限度地减少与治疗相关的毒性并避免晚期并发症。

卫你解读

徐卫

教授、主任医师、博士生导师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长
中国初保会血液淋巴瘤专委会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国女医师协会血液专委会常委
江苏省医学会血液学会副主委
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委
江苏省抗淋巴瘤联盟主委
江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
南京市血液学会副主委

徐卫教授：WM目前尚无法治愈，但患者中位总生存期较长，因此，WM治疗目的以减轻症状，改善患者生活质量，延长生存期为主。在治疗方面，针对无症状患者可进行密切观察，血液黏稠的患者尽快行血浆置换；除皮质类固醇与化疗外，有些与化疗药物机制不同的药物也具有不错疗效。单克隆抗体利妥昔单抗可有效减缓异常浆细胞生长，靶向药物（泽布替尼、阿可替尼、伊布替尼、维奈克拉）、免疫调节剂（来那度胺、泊马度胺）、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米）也取得了不错的临床疗效，特别是与皮质类固醇和/或化疗联用时疗效更佳。

泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，药代动力学、药效学和选择性特征提示其具有比伊布替尼更有效的潜力，具有更优安全性特征。根据既往研究结果，泽布替尼被证实在WM治疗中高度有效，并且具有重要的安全性优势，尤其是在心血管毒性方面。WM患者在追求长期生存的同时，症状减轻与保证生活质量同样重要。泽布替尼相比伊布替尼，具有更好的疾病控制趋势，包括更高的VGPR率，更显著、更持续的IgM降低，以及多数生活质量（QoL）指标的重大改善，泽布替尼的强效、安全性优势也得到广泛临床认可，未来在WM的治疗中能够进一步发挥作用。

参考文献

1. Gertz MA. Waldenström macroglobulinemia: 2023 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2023 Feb;98(2):348-358. doi: 10.1002/ajh.26796. Epub 2023 Jan 1. PMID: 36588395.
2. Owen RG, McCarthy H, Rule S, et al. Acalabrutinib monotherapy in patients with Waldenstrom macroglobulinemia: a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Haematol. 2020;7(2):e112-e121.
3. Tam CS, Opat S, D'Sa S, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood. 2020;136(18):2038-2050.
4. Sekiguchi N, Rai S, Munakata W, et al. Two-year outcomes of tirabrutinib monotherapy in Waldenstrom's macroglobulinemia. Cancer Sci. 2022;113(6):2085-2096.
5. Castillo JJ, Allan JN, Siddiqi T, et al. Venetoclax in previously treated Waldenstrom macroglobulinemia. J Clin Oncol. 2022; 40(1):63-71.

责任编辑：Chell
排版编辑：guangli

2023年07月15日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

利妥昔单抗单药治疗劣于将其与苯达莫司汀、烷化剂、蛋白酶体抑制剂或布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂联用方案。