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【BOC/BOA 2023 China】袁瑛教授：守得云开见月明，MSS型肠癌免疫治疗进展和生物标志物探索梳理

2023年07月14日

来源：肿瘤资讯

2023年7月7日—8日，2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO^® 2023 China在冰城哈尔滨隆重召开。在此次大会上，来自全国各肿瘤领域的专家学者齐聚一堂，对2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的精华内容进行解读和评述，分享并讨论了国际一流学者的研究成果，并系统梳理了2022中国临床肿瘤学年度研究进展，助力我国临床肿瘤领域的深入发展。结直肠癌专场作为首日的第一个专场，为众人呈递了一场饕餮学术盛宴，【肿瘤资讯】在会议现场，特别专访了浙江大学医学院附属第二医院的袁瑛教授，就2023 ASCO年会中有关微卫星稳定型（MSS）肠癌的热点研究以及晚期肠癌的生物标志物探索进行分享。

专家简介

袁瑛

教授，主任医师，博士生导师

浙江大学医学院附属二院肿瘤内科主任
教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会常委
浙江省医学会肿瘤分会副主任委员

拨云见日，pMMR/MSS型肠癌免疫治疗热点研究解析

袁瑛教授：在2023 ASCO年会上AtezoTRIBE研究公布了更新随访数据以及生物标志物分析结果。AtezoTRIBE研究是一项随机对照II期研究，旨在探索传统三药化疗方案（FOLFOXIRI）+贝伐珠单抗基础上再加入阿替利珠单抗一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效和安全性，其主要研究终点为无进展生存期（PFS）。此次更新随访数据显示，加入阿替利珠单抗组的mPFS较对照组更好，并且达到统计学差异。在今年的汇报中，研究者们对肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤免疫评分等情况进行了分析。

该研究并未对入组患者进行微卫星稳定情况的筛选，但其实有6%~7%的患者为错配修复缺陷（dMMR）/MSI-H，将其剔除后，剩余的实际为错配修复功能正常（pMMR）/MSS型患者，后者的PFS获益在加或不加阿替利珠单抗之间差距明显缩小。进一步分析发现，TMB与免疫评分（IS IC）为两项相对重要的指标，可用于在pMMR人群中筛选出阿替利珠单抗的获益人群。但在整体人群中TMB-H者占比不高（仅约为6%），而免疫评分高者却达到了32%。细化分析发现，pMMR亚组中免疫评分高的患者从阿替利珠单抗治疗中获益更大。目前针对AtezoTRIBE研究生物标志物分析的Ⅲ期临床研究正在布局，以进一步验证上述结果。此为其一。

其二，我们中心近年来一直致力于BBCAPX研究。该研究在2022 ASCO年会中首次进行过数据呈现，今年主要是更新数据的发布。BBCAPX研究是一项单臂II期探索性临床研究，在2022 ASCO年会发布的数据为，在25例RAS突变、MSS型不可切除mCRC患者中，信迪利单抗+贝伐珠单抗+ CapeOX一线治疗可以带来84%的客观缓解率（ORR）及100%的疾病控制率（DCR）。所有患者在入组时均通过多学科诊疗（MDT）团队讨论认定为转移灶不可切除，需进行姑息治疗。而在此25例患者中有6例患者因治疗效果较好，实现了原发灶与转移灶的切除，达到了无疾病状态（NED），获得手术切除机会的患者占比高达24%。

在今年的ASCO年会中，我们更新了疗效和生物标志物数据。中位随访16.5个月，在全分析集（FAS）中，mPFS超过18个月；在符合方案集（PPS）中，mPFS接近10个月。今年我们还对当时研究中留取的样本进行了组织及血样的相关分析，初步结果显示治疗前与治疗后、疗效好（CR/PR）与疗效差（non-CR/PR）、PFS长与PFS短的患者之间存在转录组水平的一些差异。但由于样本量较少的缘故，在后续进行的III期临床研究中我们将会对该发现进行进一步验证。

目前，BBCAPX III期临床研究计划入组402例患者，按照1∶1随机分配至信迪利单抗+贝伐珠单抗+CapeOX组与贝伐珠单抗+CapeOX组进行治疗。此项研究目前已在全国几十家兄弟医院中开展，入组人数已经超过100例。期待未来能够与大家分享该研究的结果。

曙光乍现，结直肠癌免疫治疗生物标志物探寻

袁瑛教授：为助力更好的个体化治疗和精准化治疗，近年来我们一直对结直肠癌的生物标志物进行了诸多探索。前文所言的AtezoTRIBE研究就是一个很好的范例，其通过对TMB、免疫评分等免疫相关检测结果进行分析，以期在pMMR肠癌患者中进一步筛选出优势人群。

在2023 ASCO年会中第二个让我印象深刻的研究为Ⅲ期PARADIGM研究的生物标志物分析。该研究曾在2022 ASCO年会上进行过相关数据的报道，对RAS野生型mCRC患者，随机使用mFOLFOX6+帕尼单抗或mFOLFOX6+贝伐珠单抗一线治疗进行对照。结果发现，在左半肠癌患者中，帕尼单抗组具有更长的总生存期（OS）获益优势。在2023 ASCO年会中，该研究对入组患者的基线血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）进行了分析。结果发现，在研究入组的802名患者中，733名（91%）具有可评估的ctDNA分析预处理样品中，分别有53名（7.2%）和78名（10.6%）患者有RAS/BRAF V600E突变，20名（2.7%）患者为MSI-H状态。在左半MSS/MSI-L和RAS/BRAF野生型mCRC患者中，帕尼单抗组比贝伐珠单抗组的生存期更长（mOS分别为40.6个月和34.8个月；HR=0.79），缓解率（RR）和R0切除率明显提高。这一结果提示，ctDNA检测可进一步助力优势人群的筛选，未来或可对RAS野生型患者进一步进行ctDNA检测以获得更好的疗效。

第三，在近年来的肠癌生物标志物探索方面，出现了一个新概念，即“NeoRAS野生型”。既往通常在RAS野生型患者经过若干线治疗后再进行ctDNA检测，可能发现RAS继发性突变等。但今年日本学者开展的SCRUM-Japan GOZILA研究显示，RAS突变mCRC患者经过若干线治疗后，应用ctDNA检测发现其已转变为RAS野生型患者。对这些患者尝试使用抗EGFR联合方案治疗，结果这些“NeoRAS”野生型患者也获得了不错的疗效。这一结果提示，在未来的治疗过程中ctDNA检测的作用将越来越重要。原来RAS野生型患者可能转变为RAS突变型，而RAS突变型患者随着治疗的持续也可能转变为野生型，后续的抗EGFR治疗又能够给患者带来新的治疗机会。

以上便是2023 ASCO年会中有望指导未来临床实践的结直肠癌生物标志物探索热点研究。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-huqin

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谭兴超

岳池县人民医院 | 肿瘤科

肠癌免疫治疗之研究。

2023年07月16日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

MSS型肠癌免疫治疗进展和生物标志物探索梳理