弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）继发中枢神经系统（CNS）侵犯是一种严重临床并发症，既往治疗方法有限，患者预后普遍较差。随着利妥昔单抗的广泛应用，其发生率呈降低趋势，但是脑实质受累越发多见。以大剂量甲氨蝶呤为主的全身化疗预防策略仍存在争议，随着BTK抑制剂等新药、新疗法的治疗价值进一步明确，这类患者拥有了更多治疗选择。肿瘤资讯特邀广东省人民医院李文瑜教授分享并点评一例初治脑转移DLBCL的诊疗历程，希望为临床带来参考。
病例摘要
一般情况：女性，73岁。入院日期2022-11-24
主诉：行走不稳伴言语减少1月余
现病史：患者1月余前（2022-10-06）开始出现行走不稳，表现为行走速度加快，身体向前冲，后逐渐出现行动缓慢、言语减少、双下肢乏力，先后分别于2022-10-09及2022-10-18于深圳两家医院住院治疗，症状进一步加重，患者出现不能独自行走、不能言语、右手抖动及小便失禁，为求进一步治疗收治我科。起病时无发热，无盗汗，体重下降5Kg。
既往史：高血压病史10年，规律降压治疗，血压控制可。否认糖尿病、心脏病、结核、肝炎等病史。
查体：PS 4分，T 37.4度，P 116次/分，R 22次/分，Bp 112/65mmHg，SPO2 95%；神志淡漠，表情烦躁，呼之可应，不能对答。HR 126次/分，律齐，未及杂音，双下肢轻度凹陷性水肿。左侧肢体肌力0级，右侧肢体肌力III级，四肢肌张力升高，颈抵抗阳性，双侧巴氏征阳性。
实验室检查：
全血常规：WBC 4.7/910×L, HGB 80g/L, PLT 37/910×L（无法腰穿）
乳酸脱氢酶：828U/L; 白蛋白26g/L；血钾3.0mmol/L，血钠130mmol/L
PCT 0.35ng/ml，G试验、肝功酶、胆红素及肌酐正常乙肝表面抗原：阴性；HIV：阴性；梅毒：阴性，血培养未回报
影像学检查：完善增强CT、头颅MRI
图1. 2022-11-25头颅MRI
检查意见：1.双侧额顶枕叶及左颞叶、右小脑白质区异常信号影，考虑脱髓鞘病变。2.脑白质疏松，脑萎缩。
图2. 2022-11-25增强CT
检查意见：1. 肝及脾脏多发病灶、左侧肾上腺软组织结节、脾大，结合临床符合淋巴瘤改变。2. 双肺多发钙化灶。3. 右下肺少许炎症。4. 心腔及大血管密度减低，考虑贫血改变。
骨髓穿刺+活检：2022-11-28骨髓病理：镜下：骨髓增生极度活跃，造血细胞约占骨髓腔面积的90%；髓腔内可见多灶挤压变形的细胞，细胞体积中等大或大，胞浆中量淡染，核不规则，部分可见小核仁；粒红比例大致正常，均以中晚幼阶段细胞为主；巨核细胞数量和形态未见明显异常。
免疫组化结果：CD3（-），CD20（+++），CD5（-），PAX5（+++），CD19（+++），CD10（-），MUM1（80%+），Bcl6（90%+），Bcl2（90%+），CD30（0），P53（20%+）。Ki67（80%+），PD-1（MRQ-22）（< 1%+），PD-L1（22C3）（肿瘤细胞100%+，背景细胞50%+），PD-L1（阴性试剂对照）（-），C-MET（< 1%+），Cmyc（30%+）。
原位杂交结果：EBERs（-）。2022-11-30骨髓流式：骨髓标本中检测到约2%异常成熟B淋巴细胞，此细胞群表达CD19，FMC7,CD22，CD25，sIgM，Kappa，CD45RA，CD20，不表达CD5，CD10，CD23，CD103，CD45RO，lambda。
诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤，non-GCB，IV期，累及肝、脾、左侧肾上腺、骨髓、脑，IPI 5分, CNSIPI 6分；低蛋白血症；贫血；血小板减少；低钾血症；低钠血症；乳酸脱氢酶升高；
治疗经过
• 2022-11-24晚开始予鼻饲泽布替尼160mg bid（首日1次），美罗培南针1000mg Q8h抗感染，甘露醇125ml Q6h脱水，补充白蛋白，营养支持及维持水电解质平衡，监测生命体征。
2022-11-25上午，神志好转，可简单对答，左上肢近端肌力3级，远端肌力1级，左下肢肌力3级，右侧肢体肌力V-级，四肢肌张力正常，颈抵抗弱阳。神志、肌力、血象逐渐好转，无发热，血培养阴性，PCT逐渐下降。
• 2022-11-28开始予第一周期R-CHOP（70%）治疗。
肌力、血象逐渐好转。
• 分别于2022-12-31、2023-01-30、2023-03-01予第1~3程ZR2方案治疗。
复查头颅MRI、PET/CT及骨穿，疗效评价CR。
图3. 2周期治疗后与2022-11-25的MRI对比
图4. 2周期治疗后与2022-10-25的PET/CT对比
2023-01-29骨髓病理：镜下所见：骨髓增生大致正常（年龄调整后），造血细胞约占骨髓腔面积的30%；粒红比例大致正常，均以中晚幼阶段细胞为主；巨核细胞数量和形态未见明显异常。可见2灶淋巴细胞聚集，细胞体积小，胞浆少量，核略不规则，异型性不明显。
免疫组化结果：CD20（-），CD3（淋巴细胞散在及小灶+），CD19（-），MUM1（-），Bcl6（-）。
2023-01-31骨髓流式未见异常表型细胞。
• 治疗过程顺利，患者无恶心、呕吐等不适；发生1次III级白细胞减少，未出现感染；患者耐受性好。
MD, Chief Physician, Master Supervisor
广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
Head of Lymphoma, Cancer Hospital of Guangdong Provincial People's Hospital
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
Chairman of Lymphoma Committee of Guangdong Female Medical Doctor Association
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
Chairman of the Lymphoma Committee of Guangdong Basic Medical Association
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
Vice Chairman of Hematology Committee of Guangdong Female Medical Doctor Association
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
Vice Chairman of the Medical Oncology Branch of Guangdong Medical Association
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
Vice Chairman of Guangzhou Hematology Oncology Committee
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
Standing Committee Member of Lymphoma Committee, Guangzhou Anti-Cancer Association
李文瑜教授：这是一例老年女性患者，诊断为DLBCL，Non-GCB型，病情较重且进展迅速。入院后患者心率波动116~136次/分，伴低蛋白血症、电解质紊乱、感染，发热。颅内病灶提示淋巴瘤进展，且对MTX耐药，此时为平衡风险与患者获益，抗肿瘤治疗的时机与方案选择均十分重要。既往有研究表明含泽布替尼方案治疗CNSL患者, ORR率为81.8%, CR率高达72.7%[1]；许多研究均证实泽布替尼在结外受累DLBCL中的疗效与安全性，CSCO指南也推荐含BTKi方案应用于CNSL治疗。因此在这一病例中，我们选择先予BTKi兼顾中枢及外周病灶，待患者神志好转、感染好转，予R-CHOP治疗，随后根据病理及影像学结果，第二周期开始予ZR2（CD20单抗+泽布替尼160mg bid+来那度胺10mg qd d1-21，停1周）方案治疗，2周期治疗后患者达CR，且治疗过程中耐受性良好，无恶心、呕吐等不适。多发结外受累侵袭性B细胞淋巴瘤累及中枢时，根据MRI检查结果可与脱髓鞘疾病进行鉴别，在BTK抑制剂的选择上，我们选用了泽布替尼，它能够快速作用于中枢病灶，起效迅速且安全性更佳，提升患者依从性，为患者带来更好的疗效与生活质量。目前该患者为CR，但不适合进行造血干细胞移植，在诱导治疗结束后，如何选择巩固治疗方案是值得进一步思索与讨论的问题。
1. Zhang Y, et al. Front Oncol 2021; 11:760405.
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