胰腺癌是一种消化系统的恶性肿瘤。绝大部分胰腺癌患者的发病年龄集中在40～80岁，老年人发病风险显著高于年轻人。然而近年来，胰腺癌的发病也出现了年轻化趋势。在过去25年中，全球胰腺癌负担增加了一倍；国家癌症中心最新数据显示，我国胰腺癌年发病率约为4.29/10万，较15年前大幅升高，胰腺癌发病率升高的同时，其病死率也一直居高不下。由于胰腺位置特殊，患者早期症状不典型，起病隐匿；多数患者确诊时已处于疾病晚期，丧失手术机会，导致胰腺癌预后差，多数患者确诊后生存期仅为1年左右。诊断困难、治疗效果差是胰腺癌被称为“癌王”的主要原因。胰腺癌复发率也十分高，即使是早期可切除疾病的患者，5年生存率最多也只有20%，临床上迫切需要更好的治疗方案及有效预防复发的手段。那么除了化疗，胰腺癌患者还有更好的治疗选择吗？还有哪些手段能预防复发获得更长的生存期呢？本文将介绍1例胰腺癌患者治疗过程，以期为后续治疗提供新思路。
中国人体健康促进会立体定向放射外科（SRS)专业委员会委员
江西省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
江西省抗癌协会肝癌专业委员会委员
江西省整合医学会肿瘤精准诊疗分会常务委员
江西省整合医学会临床研究专业委员会常务委员
江西省整合医学会肿瘤分子靶向治疗分会委员
江西省整合医学会肿瘤免疫治疗分会委员
江西省营养学会肿瘤营养专业委员会委员
萍乡市医学会肿瘤学分会委员
临床资料
一、一般资料
患者，男性，72岁。
主诉：右上腹疼痛1个月余，加重9天。
既往史：患者8年前在中南大学湘雅医院行喉癌手术；既往有肺气肿病史10余年；有高血压病史10余年，血压最高达到160/115mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），既往规律服用苯磺酸左氨氯地平片（2.5 mg，1次/日）、厄贝沙坦片(150 mg，1次/日)降血压治疗，自诉血压控制可；有冠心病病史10余年；喉部可见术后瘢痕，愈合良好，余无特殊。
现病史：患者2022年8月无明显诱因开始出现中上腹呈持续性隐痛，遂入本院治疗。
二、检查
体格检查：PS评分1分，体温36.3℃，脉搏93次/min，呼吸频率20次/min，血压143/87 mmHg。全身浅表淋巴结未触及肿大，喉部可见术后瘢痕，愈合良好，心肺听诊（-），腹部平坦，未见胃肠型及蠕动波，未见浅表静脉曲张。腹肌软，上腹部压痛阳性、无反跳痛。肝脾肋下未及，Murphy's征（-)，麦氏征（-)；全腹未扪及包块，肝区叩痛（-)，脾区叩痛（-)，双肾区叩击痛阴性，移动性浊音阳性，肠鸣音正常。双下肢轻度水肿。
辅助检查：2022年9月27日腹部CT平扫结果：胰腺炎可能，胰腺体部稍低密度影，建议增强扫描；胃窦部胃壁增厚；双肾周间隙稍模糊；右侧肾上腺内侧支结节，建议增强扫描；前列腺体积增大，前列腺钙化灶；盆腔积液；所示双肺下叶纤维灶，双侧胸膜肥厚。
2022年9月28日胃肠镜结果：非萎缩性胃炎伴糜烂；胃多发息肉；所见末端回肠及大肠黏膜无异常。
2022年9月29日活检病理结果：（胃窦）轻度慢性浅表性胃炎伴糜烂；淋巴细胞（+）中性粒细胞（-）萎缩（/）肠化（-）；（胃体）胃底腺息肉。
2022年9月29日上腹部增强CT结果：胰体部占位，考虑恶性肿瘤性病变，胰腺癌可能，建议MRI平扫+增强；胃周、胰周、肝胃间隙、大网膜区及双侧心膈角区见多发异常密度灶，转移可能，请结合临床；胰腺炎并周围渗出；胃窦部胃壁增厚，并周围渗出，请结合临床；肝多发轻度强化小结节，转移待排，请结合临床并随诊；肝右叶包膜下异常强化，考虑异常灌注；双肾囊肿可能，双肾周间隙稍模糊，请结合临床；右侧肾上腺内侧支结节，左肾上腺增粗；所示双肺下叶纤维灶，双侧胸膜肥厚。
2022年10月8日就诊于中南大学湘雅医院，考虑为胰腺癌晚期。
2022年10月9日上腹部CT结果：胰体部占位考虑恶性肿瘤性病变，胰腺癌可能，建议MRI平扫+增强；胃周、胰周、肝胃间隙、大网膜区及双侧心膈角区见多发异常密度灶，转移可能，请结合临床；新增腹腔积液，建议随诊复查；胃窦部胃壁增厚，并周围渗出较前稍增多，请结合临床；肝多发轻度强化小结节较前相仿，转移待排，请结合临床并随诊。
2022年10月14日病理报告（腹水，细胞蜡块）：腺癌，结合病史及免疫组化提示胰腺来源。免疫组化标记：CK(+)、CK7(+)、S-100P(+)、MUC5AC(+)、WT-1(间皮细胞+)、D2-40(间皮细胞+)、Ki-67(+，约30%)。血生化：肌酐50.1 μmol/L；总蛋白58.6 g/L；白蛋白30.5 g/L。血常规：红细胞计数3.9×1012/L；血小板计数357.0×109/L。肿瘤标志物：癌胚抗原34.84 ng/ml；糖基类抗原199（CA199）16280 U/ml；肺癌抗原11.71 ng/ml。
2022年10月22日消化道肿瘤精准用药高通量测序：基因变异，未检出具有明确临床意义的突变；MSI状态为MSS。
三、诊断
胰腺癌并肝脏、腹腔广泛转移（TxNxM1 Ⅳ期）；恶性腹腔积液；高血压；低蛋白血症；喉癌术后。
四、治疗
2022年10月16日、11月13日行白蛋白紫杉醇200 mg d1、d8＋吉西他滨12 g d1、d8联合卡度尼利单抗375 mg治疗2周期。12月4日予以白蛋白紫杉醇200 mg d1、d8+吉西他滨12 g d1联合卡度尼利单抗375 mg免疫治疗。12月期间患者感染新型冠状病毒，因吉西他滨耐受性差，于2023年1月6日、1月27日、2月18日、3月12日、4月3日予以紫杉醇白蛋白200 mg+仑伐替尼8 mg+卡度尼利单抗375 mg联合治疗5周期。
4月中旬患者感染甲流合并不全性肠梗阻，中断抗肿瘤治疗，进行抗感染、抗病毒治疗。
2023年5月9日、5月31日行卡度尼利单抗375 mg+仑伐替尼8 mg治疗2周期。
治疗期间，因患者顽固性腹水原因，间断性给予贝伐珠单抗300 mg腹腔灌注，因患者血管条件差，1月25日予以输液港植入术。
治疗前后影像学变化见图1—6。
图1 2022年9月29日上腹部影像
图2 2022年10月9日上腹部影像
图3 2022年12月3日上腹部影像
图4 2023年3月2日上腹部影像
图5 2023年3月2日较2022年10月9日上腹部影像变化
图6 治疗后CA199折线图
五、治疗结果、随访及转归
经卡度尼利单抗联合紫杉醇白蛋白+吉西他滨2个疗程治疗后，疗效评估为部分缓解（PR）。复查结果显示：CA199直线下降，数值从16280下降至2859，胰腺病灶明显缩小。因考虑患者吉西他滨耐受性差，改为紫杉醇白蛋白+仑伐替尼+卡度尼利单抗5周期治疗，复查疗效评估持续为PR，CA199持续下降至43，病灶继续缩小，治疗中途出现白细胞下降，予以升白后好转。患者后续定期返院复查及继续卡度尼利单抗+仑伐替尼治疗，随访中。
经验与教训
胰腺癌发病隐匿，预后不良，除少数早期行手术根治的患者外，绝大多数患者需要进行以药物为主的综合治疗，整体治疗效果有限。免疫治疗已经在许多瘤种中取得了较好的效果，然而胰腺癌患者尚未从中明显获益。鉴于单药治疗效果有限，免疫联合方案或新型免疫治疗药物，有可能成为未来胰腺癌的突破方向。此例胰腺癌患者证实了免疫双抗药物卡度尼利单抗用于老年晚期胰腺癌的有效性和安全性，值得在临床实践中推荐和探索。
专家点评
浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科主任医师
浙江省杰出青年基金获得者
国际移植协会和肝移植协会TTS&TTS委员
中国医师协会器官移植医师分会青年委员
中国免疫协会青年工作委员会委员
中国研究型医院协会糖尿病分会代谢和移植学组委员
浙江省抗癌协会肿瘤精准诊治委员常委兼秘书长
国家自然基金委、浙江省自然基金委评审人
这是一例72岁的胰腺癌病例，通过临床表现、CA199指标、影像学和病理诊断为Ⅳ期胰腺癌。确诊后，予以贝伐珠单抗腹腔灌注，AG方案化疗联合PD-1/CTLA-4双特异性抗体肿瘤免疫治疗。治疗2个周期后，患者CA199持续下降，可评估肿瘤出现缩小，临床评估为PR。但患者出现吉西他滨耐受性差，遂将上述方案更改为：紫杉醇白蛋白+仑伐替尼+卡度尼利单抗联合治疗。更改后的方案持续治疗5周期后评估，CA199进一步下降，肿瘤持续缩小，临床评估持续PR，可以看出治疗效果非常好。
胰腺癌的发病率在世界范围内呈持续上升态势。2021年统计数据显示，在美国所有恶性肿瘤中，胰腺癌新发病例男性居第10位，女性居第9位，占恶性肿瘤相关病死率的第4位。中国国家癌症中心2017年统计数据显示，胰腺癌居我国男性恶性肿瘤发病率的第7位，女性第11位，占恶性肿瘤相关病死率的第6位。作为预后极差的消化系统肿瘤，胰腺癌具有早期诊断困难、手术切除率低、术后易复发转移等临床特点，临床诊治极具挑战性。
因胰腺癌的患者无特异性临床表现，诊断依赖于实验室检查和影像学检查。血清CA199可在一定程度上反映肿瘤负荷或提示有微转移灶的可能。除诊断意义之外，CA199还有助于预后评估及疗效评价。多期增强CT是目前诊断胰腺癌的首选检查方法，CT薄层重建能清晰显示胰腺肿瘤大小、位置、密度及血供情况，并依此判断肿瘤与周围血管及邻近器官的毗邻关系，评估肿瘤的可切除性及新辅助治疗的效果。MRI多序列多参数成像有助于鉴别诊断，可作为CT检查的重要补充。
对于局部进展期或转移性胰腺癌的患者积极化疗有助于缓解症状、改善生活质量并延长生存期。根据患者体能状态，首选联合治疗方案，如FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白结合紫杉醇或吉西他滨联合替吉奥等，体能状态差者可选择吉西他滨或替吉奥单药方案。一线化疗后进展的胰腺癌患者，可选择非重叠药物开展二线化疗。二线化疗比仅行支持治疗更有效。
对于体能状态较好的患者，二线化疗方案包括纳米脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶及甲酰四氢叶酸钙，或氟尿嘧啶联合甲酰四氢叶酸钙及奥沙利铂等；体能状态较差者可选择吉西他滨或替吉奥单药治疗。
对于存在NTRK融合基因的胰腺癌患者，首选拉罗替尼或恩曲替尼进行治疗。存在致病性胚系BRCA1/2基因突变的患者，若铂类药物治疗后无进展≥16周，建议以奥拉帕利维持治疗。尼妥珠单抗联合吉西他滨可延长KRAS基因野生型，尤其合并EGFR扩增的局部进展期或转移性胰腺癌患者的总体生存期。
日本学者荟萃了46篇转移性胰腺癌治疗的文章，使用贝叶斯网络元分析评估和排名所有可用的化疗方案的有效性和毒性，无进展生存期排名第一的方案为吉西他滨+厄洛替尼+贝伐珠单抗(HR 0.39，0.23～0.62)。
胰腺导管腺癌(PDAC)被认为是一种高度免疫抑制和异质性肿瘤。尽管对肿瘤遗传背景的认识有所提高，对肿瘤微环境有了更好的了解，但免疫检查点抑制剂治疗对PDAC并不是很成功。强健的结缔组织基质，以及富含透明质酸的广泛细胞外基质(ECM)，在这种免疫逃避中起着不可或缺的作用。一项基础实验表明：通过一种小分子谷氨酰胺类似物可以减少肿瘤微环境中的透明质酸和胶原蛋白，导致ECM的广泛重塑和CD8+T细胞的浸润增加，使胰腺肿瘤对抗PD-1治疗敏感，导致肿瘤消退和延长生存期。
在最近的一项研究中，化疗加CD40单抗联合PD-1单抗，对未经治疗的转移性胰腺癌患者的客观缓解率为50%。从机制上看，化疗和CD40单抗的组合可以作为原位疫苗；此外，CD40激活的巨噬细胞破坏基质可能会增强化疗的传递。迄今为止的证据表明，CD40激活是将所谓的冷肿瘤转化为热肿瘤(具有显著的肿瘤T细胞浸润)的关键和非冗余机制，使其对检查点抑制敏感。
对于胰腺癌患者来说，化疗联合PD-1/CTLA-4双抗可能会带来突破性进展，期待后续会有相应的临床研究及数据，进而胰腺癌治疗方案的迭代，为更多胰腺癌患者带来新的一线治疗选择。
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