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【2023ASCO】瑞派替尼二线关键临床试验INTRIGUE研究OS数据解读—— 国内外数据的思考和启示

2023年07月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

今年ASCO年会上，胃肠间质瘤（GIST）领域公布了多项研究的最新数据，包括瑞派替尼二线关键临床试验INTRIGUE研究总生存（OS）数据等，备受业内关注。【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院李健教授，结合GIST二线治疗国内外进展，深度解读相关研究的临床意义与启示。

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INTRIGUE研究瑞派替尼头对头挑战GIST二线治疗，具有重要临床意义

在舒尼替尼获批GIST二线适应症时隔十几年后，新型开关控制抑制剂瑞派替尼二线头对头挑战舒尼替尼的全球III期INTRIGUE临床研究的开展，引起了临床的广泛关注。

INTRIGUE研究首次分析数据显示¹，瑞派替尼与舒尼替尼中位无进展生存（mPFS）相似，在全人群中是8.0个月 vs 8.3个月，在KIT 外显子11突变人群中，瑞派替尼的mPFS数值上略高于舒尼替尼，分别为8.3个月vs 7.0个月，HR 0.88。另外，在KIT外显子11突变人群中，接受瑞派替尼治疗的患者，客观缓解率（ORR）明显高于舒尼替尼（23.9% vs 14.6%）。瑞派替尼的3/4级药物相关的治疗中出现的不良事件（TEAEs）发生率不到舒尼替尼的一半（26.5% vs 55.2%）。在ORR和安全性上，瑞派替尼具有显著优势。首次分析时，OS数据尚不成熟。

在延长了一年的随访后，本次ASCO上公布了INTRIGUE研究相对较为成熟的OS数据²。结果显示，瑞派替尼与舒尼替尼的mOS相似，在所有人群中，瑞派替尼 vs 舒尼替尼mOS为35.5个月vs 30.9个月，在KIT外显子11人群中，mOS为34.0个月vs 31.5个月，瑞派替尼的二线治疗能够带来有临床意义的生存获益，而且，从数值上看比舒尼替尼还稍高一些。

我们也注意到，INTRIGUE研究中，瑞派替尼作为二线治疗时，后续的三线治疗，大多数患者选择了舒尼替尼治疗（133/156≈85%），进入四线治疗时，多数选择了瑞戈非尼治疗（43/60≈72%）；而舒尼替尼组，后续的三线治疗，约70%（96/139）的患者选择了瑞戈非尼治疗，约14%（20/139）的患者选择了瑞派替尼治疗，进入四线治疗时，约51%（32/63）的患者选择了瑞派替尼治疗，另外还有22%（14/63）的患者选择了已获批TKIs以外的其它疗法。

值得重点关注的是下一线治疗的PFS数据，可以看到，瑞派替尼组三线治疗的mPFS约8个月（所有人群和KIT 11突变人群 mPFS分别为7.7个月和8.2个月），而由于85%的患者三线治疗都是舒尼替尼，这个数据也跟舒尼替尼用于二线治疗的mPFS 8个月相似，这给临床带来了一个重要提示，即瑞派替尼二线使用似乎不影响后续舒尼替尼的疗效。从已报道的数据可以看到，作为一个精准靶向KIT/PDGFRA的开关控制抑制剂³，瑞派替尼的疗效受治疗线数影响（二线中国人群mPFS 10.3个月，外显子11研究者评估mPFS 13.8个月⁴；四线中国人群mPFS为6.4个月⁵，真实世界研究外显子11人群mPFS为7.9个月⁶），这可能跟舒尼替尼使用后发生了下游基因表达缺失和活化有关系，继而一定程度上影响了精准靶向KIT的TKI在后线的疗效^7-9 ，也值得进一步研究探索。

在这次更新的安全性特征数据中，可以看到与既往报道的一致，瑞派替尼具有显著的安全性优势。

本次ASCO瑞派替尼二线关键临床试验INTRIGUE研究长期随访数据，再次印证了瑞派替尼二线使用的疗效和安全性，同时就后续药物的使用也给临床提供参考和启示。

立足中国，国内二线研究瑞派替尼在KIT 11突变人群中疗效确切

当下中国耐药GIST患者如何实施精准治疗？如何最大化临床获益，也是临床亟需考虑的问题。从瑞派替尼中国二线研究中，我们可以看到，研究共入组108例中国晚期GIST患者，按1：1随机分配接受瑞派替尼和舒尼替尼治疗，结果显示，全部患者意向治疗（ITT）人群中，瑞派替尼组和舒尼替尼组的mPFS分别为10.3个月 vs 8.3个月；在KIT外显子11突变人群中，瑞派替尼组和舒尼替尼组的mPFS分别为未达到 vs 4.9个月（HR=0.46，P=0.03），瑞派替尼相比舒尼替尼可以降低54%的疾病进展或死亡风险⁴。研究者评估的结果也相似，在KIT外显子11突变人群中，瑞派替尼组mPFS达到13.8个月，而舒尼替尼组为 7.0个月。瑞派替尼在KIT 11突变患者中显示出了显著的临床获益。

在中国患者中也观察到瑞派替尼具有高缓解率的优势，在全人群和KIT外显子11突变人群中，瑞派替尼的ORR分别达到29.6%和37.1%，中国研究的数据比全球数据更好（全球数据：21.7%和23.9%），较既往二、三线治疗药物报道的ORR有很大提高。瑞派替尼的安全性特征也显著优于舒尼替尼。

目前中国二线研究的OS数据尚未成熟，研究者正在对数据进行随访，也期待相关结果的公布。同时，今年ASCO上也公布了中国四线桥接研究的OS数据，结果显示，瑞派替尼用于中国≥四线晚期GIST患者，mOS达到了25.6个月⁵（长于INVICTUS的18.2个月）。两项瑞派替尼的中国研究数据结果均优于国外数据，为瑞派替尼在中国GIST患者的治疗完善了循证医学证据，也为临床使用增添信心。目前，瑞派替尼是晚期GIST患者四线标准治疗药物，且已纳入新版医保目录，药物可及性大大提高。也被最新CSCO、NCCN胃肠间质瘤诊疗指南推荐用于晚期胃肠间质瘤二线治疗。期待瑞派替尼能为更多中国GIST患者带来获益。

研究介绍

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参考文献

1. Bauer S, Jones RL, Blay JY et al. Ripretinib Versus Sunitinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor After Treatment With Imatinib (INTRIGUE): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol 2022; 40 (34): 3918-3928.
2. Jones RL, Blay J-Y, George S et al. Overall survival and long-term safety in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor previously treated with imatinib: Updated analyses from INTRIGUE. Journal of Clinical Oncology 2023; 41 (16_suppl): 11524-11524.
3. Smith BD, Kaufman MD, Lu WP et al. Ripretinib (DCC-2618) Is a Switch Control Kinase Inhibitor of a Broad Spectrum of Oncogenic and Drug-Resistant KIT and PDGFRA Variants. Cancer Cell 2019; 35 (5): 738-751.e739.
4. Li J, Zhang J, Zhang Y et al. Efficacy and safety of ripretinib vs sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor previously treated with imatinib: A phase 2 multicenter, randomized, open-label study in China. Journal of Clinical Oncology 2023; 41 (4_suppl): 803-803.
5. Li J, Zhang X, Zhou Y et al. Efficacy and safety of ripretinib in Chinese patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) as ≥4th line therapy: Long-term update from a single-arm, phase 2 trial. Journal of Clinical Oncology 2023; 41 (16_suppl): 11543-11543.
6. Zhang X, Zhang P, Qiu H et al. Large-Scale, Multicenter, Prospective Registry Study of Ripretinib in Advanced GIST: A Real-World Study from China. Adv Ther 2023.
7. Dermawan JK, Rubin BP. Molecular Pathogenesis of Gastrointestinal Stromal Tumor: A Paradigm for Personalized Medicine. Annu Rev Pathol 2022; 17: 323-344.
8. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368 (9544): 1329-1338.
9. Yang J, Ikezoe T, Nishioka C et al. Long-term exposure of gastrointestinal stromal tumor cells to sunitinib induces epigenetic silencing of the PTEN gene. Int J Cancer 2012; 130 (4): 959-966.

ZMCNNP20230710001 Expire Date 2024/07/10

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