肝癌术后复发是影响患者长期生存的重要因素，但目前尚无公认的有效预防方案，直至IMbrave 050 研究力拔头筹，用高质量阳性研究结果填补了肝癌术后辅助治疗的空白，开启肝癌术后辅助治疗的新篇章。本期「奇遇说·肝癌大咖访谈间」特别邀请到复旦大学附属中山医院邱双健教授、海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）王葵教授担任大会主席，携手复旦大学附属中山医院史颖弘教授、复旦大学附属华山医院陈进宏教授、海军军医大第三附属医院耿利教授和郭卫星教授、上海交通大学医学院附属仁济医院张建军教授，从不同的视角就肝癌辅助治疗临床实践进行探讨。
复旦大学附属中山医院邱双健教授
海军军医大学第三附属医院王葵教授
访谈主题：肝癌辅助治疗临床实践探讨
第一环节：IMbrave 050 研究数据解读
讲者：史颖弘教授
复旦大学附属中山医院史颖弘教授进行专题讲座
自IMbrave 150 研究有效证实了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）对比索拉非尼在晚期肝癌无进展生存期（PFS）和总生存（OS）方面具有明显获益后，T+A方案已经成为晚期肝癌一线治疗的标杆。基于此，IMbrave 050 研究应运而生，以期T+A方案能够在肝癌术后辅助治疗领域有所建树。
肝细胞癌术后复发率较高，特别是手术切除或消融治疗后2年内以及4~5年出现两次复发高峰。IMbrave 050研究旨在对比T+A辅助治疗与主动监测治疗手术切除或消融后疾病复发高风险肝细胞癌患者的疗效与安全性。研究入组人群为首次确诊为肝细胞癌且接受过根治性切除或消融治疗、具有高危复发因素的患者，并按照1∶1入组。若在后续观察到复发或不可耐受的毒性，允许进行交叉。高危复发风险定义为肿瘤直径>5cm、>3个肿瘤微血管浸润、小范围血管浸润(Vp1/Vp2)或者病理学分级为3/4级。分层因素为地域、高危复发特征和手术，主要研究终点为独立评审委员会评估（IRF）的无复发生存期（RFS）。
研究结果显示，T+A组在IRF评估的RFS与主动监测组相比具有显著改善，两组12个月RFS率分别为78% vs. 65%(HR=0.72，P=0.012)。研究者评估（INV）的RFS结果与IRF评估的RFS结果一致，分别为79% vs. 68%（HR=0.70，P=0.007）。在降低疾病复发风险方面，两组亦差异显著，分别为34% vs. 20%（HR=0.67，P=0.003）。在安全性方面，T+A组整体安全可控。在17个周期的治疗过程中，T+A组患者的健康状况、生活质量与基线的变化不显著，与主动监测组类似。由于随访时间有限，当前OS尚未成熟。
综上所述，IMbrave 050研究是第一个证实根治性切除或消融后RFS改善的肝细胞癌辅助治疗Ⅲ期研究。在预先指定的中期分析中，该研究达到了主要终点，在具有高复发风险的患者中，IRF评估的RFS与主动监测相比，显示出统计学和临床意义的改善，并且各亚组分析也基本一致。T+A组安全性可控，并且对患者的生活质量没有明显影响，未来或将成为高危肝细胞癌患者辅助治疗的首选治疗方案。
第二环节：学术讨论
定位高危复发因素人群，肝癌术后辅助治疗迎来新选择
Q1. 邱双健教授：您认为适合辅助治疗的患者画像是什么？
陈进宏教授：关于肝癌术后辅助治疗的患者画像，其实在樊嘉院士牵头制定的《肝癌术后辅助治疗中国专家共识(2023版)》中已经阐述得极为清楚，其基本可覆盖真实世界中患者人群。但肝癌的辅助治疗与其他瘤种略有不同，除外肿瘤本身因素，还需考虑肝病等基础疾病。过强或不必要的辅助治疗有时反而会损伤肝功能，导致不乐观的结果。其实对于高危与低危的设定，业界尚存争论，并无客观的标准。但毋庸讳言，IMbrave 050研究结果的发布将为今后肝癌的辅助治疗带来更多的选择。
郭卫星教授：IMbrave 050研究对于高危复发因素的设计拓宽了我们的思路，其设计非常贴合临床实际。更难能可贵的是，该研究将患者的生活质量作为研究主要内容主要观察指标之一，这为日后其他药物的临床研究提供了很好的借鉴，堪称典范。肝癌术后复发问题一直困扰着外科医生，大家都知道，有时手术开得好并不一定代表患者生存期长，对于一些高危复发风险的患者，术后往往需要结合一些有效的辅助治疗手段，而IMbrave 050研究阳性结果的发布，为临床提供了很好的预防肝癌复发的策略与方法。
耿利教授：辅助治疗能否有好的研究结果，与复发风险因素以及手术根治性切除标准的界定有关系，但目前业界对此均尚有争议。尤其是高危复发危险因素，不同患者之间有较大差异，通过样本量的扩大和亚组分析，可以尽量减少差异造成的偏倚。关于辅助治疗，汤钊猷院士曾谈及，有两大关键因素需要重点考虑：一是药物对肿瘤细胞的杀伤强度；二是干预措施的暴露时间。T+A组合在辅助治疗领域的临床是目前最先取得阳性结果的药物之一，对于患者而言是重大利好。
张建军教授：在肝癌外科手术中，肝切除与肝移植是两条腿在走路。如今随着靶免药物治疗的飞速发展，其对肝癌外科治疗也产生了重大影响。诚如樊嘉院士所言，当前肝癌治疗是以外科治疗为核心的综合治疗，外科医生在其中依然发挥着主要作用。对于外科医生而言，可能会更关注如何利用各种治疗组合达到更好的疗效。
史颖弘教授：就既往统计数据来看，IMbrave 050研究入组患者的基线特征与当前临床的基本情况相当一致。例如，研究允许患者术后进行一次经导管动脉栓塞化疗（TACE），尽管术后进行TACE治疗可能会降低RFS，但该研究设计并未拒绝这一环节。在复发高危因素方面，该研究也与其他研究或是目前公认的因素非常一致，对于Vp1/Vp2轻度微血管侵犯的患者、病理学分级为3/4级者也允许入组，患者的基线特征与真实世界较为匹配。相信该研究阳性结果的发布，将为今后临床实践产生重要指导意义。
【主持人点评】
邱双健教授：各位教授从不同角度对肝癌术后辅助治疗的患者画像进行了透彻分析。例如，具有肝硬化背景的患者复发率高；而对于病理学分级为3/4级，可能部分教授存疑等。确实，对于复发的标准以及高危复发因素的定义目前业界尚未统一。IMbrave 050研究同时提醒我们对生活质量及不良事件的管理还需更加精细化。作为全球第一个证实根治性切除或消融后RFS改善的肝细胞癌辅助治疗Ⅲ期研究，毋庸讳言IMbrave 050研究具有重要的临床意义。
王葵教授：当前肝癌术后辅助治疗并无金标准，而这也意味着没有绝对好的方法，但临床上术后复发风险高的患者数量庞大，存在巨大的、未被满足的临床需求。IMbrave 050研究结果为临床医生进一步拓宽了思路——是否外科手术方式也会影响复发？有了T+A之后，对于切缘的要求是否不用过于苛刻？诸如此类。关于哪些患者不需要做辅助治疗，目前使用是排除法，例如包膜完整、肝脏实质很好、术后病理显示为M0或M1等。但哪些患者需要辅助治疗，有些信息较明确，但更多人则较为模糊，因为目前还没有明确的OS结果。
治疗安全性为第一要务，充分沟通、综合考虑制定最佳策略
Q2. 邱双健教授：根据您的临床经验，您会如何为患者选择术后辅助治疗方案？
张建军教授：个人认为术后辅助治疗还是非做不可，特别是传统的治疗方法，例如TACE治疗便不可或缺，因其已被证实能够为患者带来生存获益。又如T+A方案、局部联合药物治疗等，都是可选择的方案。但令人颇为纠结的是，小肝癌肝移植患者的长期生存率尚且能够达到80%以上，为何肝切除术后生存率却不尽如人意？对于手术治疗我们还需深入探索。IMbrave 050研究完成得又快又好，这为临床治疗带来了很好的选择，也备受外科医生的青睐，因为从安全性角度而言，外科医生也会更加关注。
耿利教授：鉴于肝细胞癌术后复发率高，因此对于术后预防复发的辅助治疗需求迫切，目前临床上较为常用的还是预防性TACE，但尚缺乏高级别证据支持。包括小分子靶向药物、免疫治疗以及两者的联合已有多项临床研究正在进行。如今IMbrave 050研究结果的发布，为医生带来信心支持，临床应用也有了高级别的证据支持。但预防复发的辅助治疗，毕竟患者处于无瘤状态，因此治疗方案的安全性、药物的副作用需更加关注。
郭卫星教授：对于术后具有高危复发因素患者该如何使用药物，学者们也进行了各项随机对照研究，其结果显示局部治疗联合药物治疗效果可能更好一些。此次IMbrave 050研究开创性地将T+A方案用于术后辅助治疗，且该研究为国际多中心研究，循证据级别较高，这为临床带来了新的选择。
陈进宏教授：如何为患者选择治疗方案，用或者不用？其实在樊嘉院士牵头制定的《肝癌术后辅助治疗中国专家共识(2023版)》已经阐述得较为清楚。参考专家共识进行治疗选择，在医疗上即可满足需求。但对于具体患者而言，如何选择药物需要与患者进行充分的沟通，从其治疗意愿、经济承受能力等各方面综合考虑十分重要。
史颖弘教授：对于术后辅助治疗，治疗措施肯定越少越好，因为多余的治疗措施会增加不可预测的结局，因此目前很多研究都将患者报告结局(PRO)作为一项重要评估指标。局部治疗与系统药物如何选择，目前也有不少研究进行探索，似乎TACE联合PD-1单抗的疗效要优于单纯的 TACE。但有研究提示单用TACE中位RFS可提高接近20个月，如果再加入系统治疗，以HR=0.75进行计算，阳性结果的RFS就会非常的长，对此我持保留意见。
【主持人点评】
邱双健教授：对于术后复发高危人群，局部治疗与药物治疗都有需求，但对于特定人群是否需要?哪些人需单用介入治疗，哪些人需要药物治疗，又或者联合治疗？诸如此类都需要讨论，并无既定答案。对于基线患者的选择其实存在区别，需将疾病分期与手术结合考虑。此外，对于复发的诊断，目前只能使用常规方法，但患者是否真的复发，对于部分患者而言可能存在争议。
王葵教授：对于复发的评估不同的专家有着各自的看法，对于临床研究的结果也要正确看待，因为临床研究对象都有相应的设计标准，很多偏倚也可以用统计方法进行掩盖。IMbrave 050研究结果发布，为肝癌术后辅助治疗带来了新的方向，或将开启新的治疗格局。
安全性与有效性实力彰显，T+A辅助治疗备受认可
Q3. 邱双健教授：您如何评价阿替利珠单抗/贝伐珠单抗用于辅助治疗？
史颖弘教授：辅助治疗的目的是为了防止复发，RFS作为主要终点也能被接受。如果RFS与OS双终点均为阳性，则研究结果可能更具说服力。至于RFS到底能不能反映OS结局？HR数值多少才能反映？目前还没有定论。在晚期肿瘤中，PFS的HR至少要小于0.7才能与OS有较好的相关性；如果为客观缓解率（ORR），则HR至少要小于0.6。PRO在辅助治疗中也是重要因素，如果患者生活质量很差，那么进行辅助治疗就没有意义。因此T+A方案用于辅助治疗值得肯定。
陈进宏教授：在肿瘤研究中OS为金标准，但在辅助治疗中RFS不失为非常好的替代终点。就横向比较RFS能否转换OS，确实尚存争议。但即便RFS无法转换为OS，一些研究结果仍然被临床采用，因为影响OS因子实在太多。诚然，双终点的要求更高，我们也非常期待OS结果。
郭卫星教授：在辅助治疗中评估治疗方案的疗效多以复发为研究终点，因为一旦复发，选择的治疗方式较多，就会出现偏差，受到的干扰因素会很多，个人认为以RFS为观察终点较为合适。但OS仍为金标准，因为不管任何研究，让患者活得更长才是硬道理。同时，治疗方案的安全性也很重要，特别需要重视其对肝功能的影响。
耿利教授：关于临床研究终点设定，OS一直是金标准，因为让患者生存时间更长才是最重要的。对于辅助治疗，以PFS为终点指标是否合适，尚有不同意见。主要原因是前期治疗会对后续治疗可能产生一定的影响，特别是肝功能背景不好的患者，如果药物长时间使用对肝功能产生影响，即便能够获得很好的RFS，但一旦复发，后续治疗可能因肝功能不好受限，进而影响总体OS。因此，即便在辅助治疗中RFS也不能完全替代OS。但在IMbrave 050研究中T+A方案应用过程中，其安全性表现较好，因此如果以OS为终点，也是可以预期有一个好的结局。
张建军教授：对于上述四位教授的观点我非常认同，在此不做过多赘述。
【主持人点评】
邱双健教授：对于肝癌术后辅助治疗，全球都在不停探索。早在20世纪90年代，汤钊猷院士就明确提出肝癌研究所的战略转向就是肝癌复发转移机制和防治策略的研究，因此T+A方案为我们进一步探索带来高质量的证据支持，证实了术后辅助免疫治疗有效且患者可耐受，不论其最后的OS结果如何。就预防复发角度而言，OS干扰因素太多，RFS就已足够。随着临床对肿瘤学因素、基础肝病背景、治疗适应证的掌握以及对药物的认识越加深刻，我们对肝癌的管理越加有经验，可以有效处理患者的潜在风险，将不良事件消灭在萌芽状态。IMbrave 050研究结果也显示T+A辅助治疗是安全有效的，其不良事件也是可控的。
王葵教授：其实将RFS作为辅助治疗研究终点，目前还存在争议。肝癌早期复发时间节点定义在2年，2年内为复发，2年之后可能是新发。而复发之后的治疗肯定对会生存产生影响，但“生存为王”，因此还需要看OS。但是RFS有意义，对于外科治疗有着重要影响，从患者信心的角度来看，半年复发与一年半之后复发完全是两回事，因此辅助治疗势在必行。如今有了IMbrave 050研究结果的支持，临床医生将会更有自信。T+A辅助治疗对于临床而言仍以获益为主，并且其安全性可以得到保证。在靶免治疗时代，对于医生的挑战越来越大，需对患者进行很好的管理，而安全、有效的方案才是利器。
会议现场掠影
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