近年来，免疫疗法在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域取得巨大突破。随着免疫疗法在临床上被广泛应用，免疫治疗时代之下肺癌患者的全程管理及相关进展成为临床医生关注的热点话题之一。近期，免疫治疗在早期肺癌和驱动基因阳性治疗领域也正在不断突破瓶颈，勇立潮头。
【肿瘤资讯】特邀中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院 ）龚黎燕教授和洪卫教授围绕肺癌免疫治疗时代肺癌患者的全程管理经验和相关进展展开深度讨论。
本期特邀专家——龚黎燕 教授
擅长难治性、顽固性癌痛的诊治，晚期恶性肿瘤的姑息治疗
浙江省肿瘤医院难治性疼痛规范化诊疗基地负责人
中国麻醉药品协会合理用药分会执行会长
浙江省肿瘤诊治质控中心癌痛专家委员会主任委员
浙江省康复医学会肿瘤康复专业委员会候任主委/副主任委员
浙江省康复医学会理事
中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专委会癌痛学组委员
中华医学会心身医学分会心身肿瘤协作学组委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤姑息治疗与人文关怀分会委员
浙江省抗癌协会癌痛专委会委员/青委副主委
浙江省抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会委员
浙江省数理医学会泌尿肿瘤专委会委员
杭州市拱墅区医养护康教结合联盟特邀理事
本期特邀专家——洪 卫 教授
浙江中医药大学第二临床学院兼职教授
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员
中国老年学和老年医学学会精准治疗分会常务委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会委员
浙江省抗癌协会肿瘤病因专委会委员
浙江省中西医结合学会肿瘤学专委会委员
浙江省抗癌协会人工智能肿瘤诊疗专委会委员
近年主持浙江省自然基金1项，卫生厅课题2项；作为骨干参与国家自然基金2项，省部级课题2项；获得浙江省科技进步三等奖1项。第一或通讯作者发表SCI论文8篇。
晚期应用优势尽显，重重突围破局早期治疗
洪卫教授：肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类。NSCLC包括鳞癌、腺癌、大细胞癌等相对常见类型以及其他少见类型。目前晚期NSCLC的治疗，遵循诊断先行的原则，重要的是需要先行基因检测。
对于驱动基因阳性晚期患者，首要考虑靶向治疗模式，在出现较多伴随基因类型情况下，可能会选择联合治疗模式。对于驱动阴性NSCLC患者，目前主要采用化疗联合免疫治疗或者联合抗血管生成药物的模式。晚期患者一线治疗一般根据PD-L1表达水平指导治疗。对于PD-L1高表达人群，可选择免疫单药治疗。对于PD-L1阳性患者，若体质偏弱不能耐受化疗，可尝试免疫单药治疗。在体能状况允许的情况下，一般指ECOG PS评分0~1的患者，可选择化疗联合免疫治疗。
关于早期肺癌领域的突破，自CheckMate-816和IMpower010研究分别在新辅助治疗和辅助治疗领域取得突破之后，在去年和今年的大型学术会议上，有几项围术期大型研究公布结果。从今年AACR大会上的AEGEAN研究到今年ASCO大会上的Neotorch、KEYNOTE-671研究。研究显示免疫治疗有效性和安全性更佳，研究结果支持免疫治疗可从后线推移至一线，再前移至辅助治疗、新辅助治疗和围术期治疗。免疫治疗的加入，可使可手术或潜在可手术肺癌患者的病理学完全缓解（pCR）率从化疗时代的不到5%提高至20%~40%不等。近期，我也关注到王长利教授牵头开展的替雷利珠单抗用于早期肺癌的III期RATIONALE 315研究达到主要病理缓解（MPR）主要终点，非常期待这项大型研究结果的正式公布。
龚黎燕教授：对于替雷利珠单抗及其他PD-1单抗，晚期患者的治疗通常是挑战的第一步。在去年的学术会议上，CheckMate227、KEYNOTE-189、KEYONTE-407、KEYNOTE-042等研究陆续公布长期随访数据。可以看出，免疫治疗用于驱动基因阴性晚期NSCLC患者的5年生存率约为20%。这提示了免疫检查点抑制剂在晚期肺癌患者的长期管理中可行，可使晚期肺癌的管理逐步慢病化。
对于国产替雷利珠单抗，在前期研发过程中，我们看到其作为一种IgG4人源化单克隆抗体，对Fc段进行基因改造，也成为替雷利珠单抗的“核心秘籍”。为尽量减少与巨噬细胞上FcγR的结合，经改造后主要解决了两个问题：尽量消除了抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC），修正补体依赖的细胞毒性作用（CDC）[1]。另外替雷利珠单抗有比较稳定的半衰期，相对来说有比较少的副作用。机制上的这些特点也成为临床能广泛应用的优势之一。
从指南推荐角度看，在最新2023版CSCO指南中，替雷利珠单抗的推荐应用包括联合含铂双药方案用于晚期无驱动基因突变非鳞状和鳞状NSCLC的一线治疗，以及替雷利珠单抗单药用于这两类患者的二线治疗[2]。截止目前，替雷利珠单抗用于肺癌一线治疗及二线治疗的三项适应症，都已纳入医保范围，是中国患者的福音，也是其临床应用优势之一。
研究数据再夯实一线免疫标准，四药联合拓展肺癌治疗新领域
洪卫教授：对于大家熟知的RATIONALE 307和RATIONALE 304研究，在2022年ESMO-IO大会上都有最新研究数据的更新。RATIONALE 307既往中期分析显示研究已达到无进展生存期（PFS）主要终点[3]。更新结果显示[4]，中位随访18.7个月时，独立评审委员会（IRC）评估的A组（替雷利珠单抗＋紫杉醇＋卡铂）和C组（化疗）的中位PFS分别为7.7个月和5.5个月（HR=0.45），B组（替雷利珠单抗＋白蛋白紫杉醇＋卡铂）和C组（化疗）的中位PFS分别为9.6个月和5.5个月（HR=0.43）。可以看到，免疫联合白蛋白紫杉醇组更有优势；与化疗相比，免疫联合组均更有优势。数据截止时，A组、B组分别有25.8%和28.6%患者仍在治疗中。
同样地，RATIONALE 304研究既往中期分析也达到PFS主要终点[5]，更新数据显示[6]，中位随访16.1个月时，A组（替雷利珠单抗＋化疗组）和B组（化疗组）的中位PFS分别为9.8个月和7.6个月（HR=0.63）。数据截止时，与B组（5.4%）相比，A组（24.2%）有更多患者仍在接受研究方案。
这是关于RATIONALE 307和RATIONALE 304两项大型研究的PFS更新结果，总体上，两项更新数据进一步支持替雷利珠单抗联合化疗用于鳞状和非鳞状NSCLC患者的一线治疗，并能为患者带来更优越的PFS、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR），而且耐受性更好。
在近期刚落幕的ASCO大会上，也有几项替雷利珠单抗相关最新进展值得关注。其中一项研究由史美祺教授牵头开展，该研究首次探索了新型化疗药物紫杉醇聚合物胶束（pm-pac）联合替雷利珠单抗在鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，主要研究终点ORR达到84.4%，疾病控制率（DCR）达到100%。替雷利珠单抗联合新型化疗方案初步显示出更为卓越的有效率，期待这种联合模式得到大型临床研究的进一步验证[7]。
龚黎燕教授：近期大家都非常关注的一个话题是关于驱动基因阳性患者初始靶向治疗耐药后的治疗选择。在免疫检查点抑制剂问世之初，多项研究显示一线免疫疗法无疗效优势，而后线化疗是常规的治疗选择。经过研究者们多年的积极探索，免疫单药或联合在驱动基因阳性这部分患者中是否有令人瞩目的数据一直备受关注。
从既往IMPRESS研究来看，临床常规使用的化疗+贝伐珠单抗有效率偏低，中位PFS约5.4个月[8]。IMpower150研究亚组分析中，免疫+化疗+抗血管生成药物四药联合方案为驱动基因阳性靶向治疗耐药后患者的选择提供了方向和可能性。四药联合既受到权威指南的关注，也是目前临床讨论的热点。陆舜教授牵头开展的前瞻性ORIENT-31研究结果非常令人瞩目，可以看到，国产免疫药物联合抗血管生成药物＋化疗用于驱动基因阳性患者后线治疗时同样显示出较好的疗效，长期随访结果值得关注。目前看来，后线患者采用该联合模式是可取的。
另外，在2022年ESMO-IO大会上，由韩宝惠教授牵头的一项II期临床研究也探索了替雷利珠单抗联合化疗用于EGFR突变非鳞状NSCLC患者耐药后的有效性和安全性。研究纳入两个队列，分别为替雷利珠单抗＋化疗（队列1）和替雷利珠单抗＋化疗+贝伐珠单抗（队列2）。会议上公布了队列1的结果。令人感到惊喜的是，主要终点PFS达到7.6个月，1年PFS率为23.8%，ORR和DCR分别达到56.5%和87.1%。在各个亚组包括不同类型的突变亚型以及既往不同的治疗方案亚组中均观察到更优的有效率[8]。替雷利珠单抗＋化疗可能是EGFR突变患者初始治疗耐药后的潜在有效选择。免疫联合疗法在驱动基因阳性患者的后续治疗中有很大的希望和潜力。非常期待队列2的结果。
积极应对不良事件，助力免疫治疗全程管理
洪卫教授：对于免疫治疗相关不良事件（irAE），首先需要识别和诊断，并对不良事件进行分级和检查。治疗之前需要进行基线时的检查，包括血液学检查、影像学检查等。一般来说，免疫治疗引起的不良事件（AE），可能会涉及多个器官，包括皮肤毒性、肝毒性、胃肠道毒性、肺毒性、心脏毒性等。应对irAE，处理手段主要包括两大类：一是皮质类固醇激素治疗，另一类是非皮质类固醇激素类的免疫调节剂治疗[9]。免疫单药引起的常见irAE 主要包括皮疹、皮肤瘙痒、腹泻、甲状腺功能障碍等。对于不影响生活质量的轻度irAE （通常是1级），不影响继续免疫治疗。对于比较严重的免疫相关irAE （2或3级），需要暂停免疫治疗。
因免疫治疗的机制不同于其他疗法，irAE可能会影响全身多个器官，因此“预测性”可能较差，需要临床医生重视。大多数irAE，发生于开始治疗的前三个月内，也可能更晚出现，甚至可能免疫治疗停药以后才出现相关AE。最重要的是，对于接受免疫治疗的患者，出现任何症状时，都需要警惕，与基线情况进行比较和判断，及早识别并有效干预从而尽早控制irAE[10]。
从临床研究数据可见，替雷利珠单抗联合化疗用于靶向治疗耐药后患者时，安全性良好，27.5%患者发生免疫相关AE，3~4级AE发生率是7.2%，未发生5级相关不良事件即死亡事件[8]。我们也知道，替雷利珠单抗经过对Fc段改造之后，在药物设计方面更有优势，在驱动基因阴性和阳性患者中都观察到良好的安全性和耐受性。
展望未来，免疫治疗造福更多中国患者
龚黎燕教授：一线替雷利珠单抗联合疗法是目前临床上驱动基因阴性非鳞状和鳞状NSCLC的标准疗法之一。而且目前已有大量明确的研究数据支持免疫疗法用于这两部分患者的治疗，并且也能为这些患者带来长期生存获益。对于驱动基因阳性（主要指EGFR突变患者）靶向治疗耐药之后，免疫联合治疗也成为有效的治疗选择，目前也有多项研究在逐步探索其他靶向疗法耐药后的免疫联合治疗模式，包括双免疫模式未来有希望能进一步破除耐药。期待未来能有更多数据和惊喜，为后线患者的治疗带来新希望。免疫联合治疗能否柳暗花明，再下一城，值得期待。总体上，临床研究数据对临床实践有重要参考价值，也是诊疗指南的关键循证依据。目前也有很多研究在探索免疫疗法在早期肺癌领域的应用，期待免疫疗法未来能够用于肺癌患者的全程治疗，为中国肺癌患者带来福音。
[1] Liu SY, Wu YL. Tislelizumab: an investigational anti-PD-1 antibody for the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Expert Opin Investig Drugs. 2020 Dec;29(12):1355-1364. doi: 10.1080/13543784.2020.1833857. Epub 2020 Oct 21. PMID: 33044117.
[2] 2023版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌指南
[3] JAMA Oncol. 2021 May 1;7(5):709-717. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0366.
[4] Randomized Phase 3 Study of Tislelizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy Alone as First-Line Treatment for Advanced Squamous Non-Small Cell Lung Cancer: RATIONALE-307 Updated Analysis. 2022 ESMO-IO. Poster No：132P
[5] J Thorac Oncol. 2021 Sep;16(9):1512-1522. doi: 10.1016/j.jtho.2021.05.005. Epub 2021 May 23.
[6] Randomized Phase 3 Study of Tislelizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy Alone as First-Line Treatment for Advanced Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: RATIONALE-304 Updated Analysis. 2022 ESMO-IO. Poster No：138P
[7] Efficacy and safety of polymeric micelle paclitaxel (Pm-Pac) plus Tislelizumab and Carboplatin for first-line treatment of patients with advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer.2023 ASCO, Abstract 9036.
[8] Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (chemo) for EGFR-mutated non-squamous non-small cell lung cancer (nsq-NSCLC)failed to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) therapies: the primary analysis. 2022 ESMO-IO. Poster No：136P
[9] Haanen J, Obeid M, Spain L, Carbonnel F, Wang Y, Robert C, Lyon AR, Wick W, Kostine M, Peters S, Jordan K, Larkin J, on behalf of the ESMO Guidelines Committee, Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and followup† , Annals of Oncology （2022）, doi:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.10.001.
[10] Mithoowani H, Febbraro M. Non-Small-Cell Lung Cancer in 2022: A Review for General Practitioners in Oncology. Curr Oncol. 2022 Mar 9;29(3):1828-1839. doi: 10.3390/curroncol29030150. PMID: 35323350; PMCID: PMC8946954.
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