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胡夕春教授第一视角为您解读！2023 ESMO HER2低表达共识解读：HER2低表达乳腺癌的定义，诊断和管理

2023年07月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

新型ADC药物的问世开启了HER2低表达乳腺癌精准治疗时代的大门，为乳腺癌患者打开了全新治疗格局，也将“HER2低表达”这一概念推至前所未有的鼎盛时代。此后，随着学界孜孜不倦的持续探索，HER2低表达乳腺癌的层层面纱终被揭开。为了暂时对HER2低表达乳腺癌的诊疗中尚且存在争议或悬而未决的议题划上休止符，基于现有新兴循证医学证据最大程度优化乳腺癌临床诊疗，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）于2022年至2023年邀请来自欧洲、美洲、亚洲9个国家的32位乳腺癌治疗领域带头专家召开多学科专家共识会议，针对目前ESMO临床实践指南尚未详细涵盖的HER2低表达乳腺癌，进行讨论、达成共识并制定声明。

本HER2低表达共识已于共识已于2023年6月1日于ESMO官方月刊《肿瘤学年鉴》正式发表。为了传递学术精粹，【肿瘤资讯】第一时间对作者之一复旦大学肿瘤医院肿瘤内科胡夕春教授进行了采访，为广大读者带来“第一视角”的共识解读

本期特邀专家——胡夕春教授

胡夕春教授

教授、主任医师、博士研究生导师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员
中国抗癌协会临床化疗专委会副主任委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等

今年ESMO指南已发布，但又特地增添一版ESMO低表达共识，与2023年ESMO转移性乳腺癌诊疗指南相比，2023 ESMO低表达共识有何不同？

胡夕春教授：乳腺癌不是同一种疾病，而是存在着不同的亚型，包括Luminal型乳腺癌，HER2+乳腺癌和三阴性乳腺癌。2023年ESMO最新公布的转移性乳腺癌诊疗指南就针对所有乳腺癌亚型的诊治进行了阐述。然而，除了以上三个大类，近年来，随着德曲妥珠单抗（T-DXd,DS-8201）这样一种全新ADC药物的出现，进一步打破了HER2乳腺癌“阴”、“阳”二元划分的时代，HER2低表达乳腺癌的定义进入了人们的视线，国际上也对HER2低表达乳腺癌是否能成为一个独立的分子分型进行了诸多探讨与争论。而2023 ESMO共识声明：HER2低表达乳腺癌的定义，诊断和管理就针对HER2低表达乳腺癌的定义、诊断与鉴别诊断、管理等方方面面给出了推荐性陈述意见，首先从定义上来讲，该共识指出，HER2低表达乳腺癌不能作为独立的乳腺癌分子分型存在，但它的治疗与传统Luminal型乳腺癌或三阴性乳腺癌亦存在着差别，该共识也相应地作了进一步的详细阐述。而2023年ESMO最新公布的转移性乳腺癌诊疗指南则涵盖的内容范围更广，不仅仅局限于HER2低表达人群。

其实在国内，我们在2023年南北汇·第五届中华乳腺肿瘤论坛上，来自病理科的专家同道们就对改变HER2乳腺癌的“阴”、“阳”二分法达成了共识，认为光HER2的表达就可分为HER2 0表达、HER2+、HER2++以及HER2+++。期待在国内临床实践中，尽快将更细致的HER2四分法落到实处。

本共识的临床管理主题中，针对德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗的HER2低表达患者，深入讨论了不同时间和不同部位来源的肿瘤活检样本如何指导临床用药。对此，共识是如何推荐的？推荐理由是什么？

胡夕春教授：乳腺癌的HER2表达状态既可能存在空间异质性，也可能存在时间异质性。比如对于一个多发转移的乳腺癌患者，如果其肝转移病灶为HER2 0表达，而骨转移病灶被检测出HER2低表达，那么该乳腺癌的HER2表达状态就存在空间异质性。而如果原发病灶检测出HER2状态为低表达，但是到了复发转移的时候，复发转移灶变成了HER2 0表达，这就体现出了时间异质性。所以HER2表达状态的异质性远远比我们想像的要复杂。目前，学界对HER2表达状态发生变化的规律尚不清楚，但根据循证医学证据以及个人临床经验来看，约44%的乳腺癌患者原发灶为HER2 0表达，而疾病复发转移后，转移灶呈现HER2低表达的状态；反之也有约22%的乳腺癌患者原发灶为HER2低表达，转移灶变为HER2 0表达。

那么，在临床实践中，临床医师应该根据什么时间、部位的活检结果给予HER2低表达的相应治疗呢？实际上DESTINY-Breast04研究（简称DB04研究）对此问题十分具有借鉴意义，该研究所入组的患者既包括了原发病灶为HER2低表达的患者（90%），也包括了复发转移灶为HER2低表达的患者（10%）。而根据研究结果来看，无论患者乳腺癌的HER2低表达状态检测自原发病灶还是复发转移灶，与对照组标准的治疗方案相比，患者都能从T-Dxd治疗中获益。

前面也提到空间异质性，即HER2低表达和HER2零表达同时存在同一个乳腺癌患者身上，因此对于被检测出HER2 0表达的患者，如果希望用上T-Dxd这样一种好药，我们建议对患者重新进行活检，或者说对于肿瘤组织的其它部位重新进行免疫组化检测，一旦拿到确证为HER2低表达的组织学证据，就能够让患者用上HER2低表达的治疗药物。

HER2低表达转移性乳腺癌中，T-DXd和戈沙妥珠单抗（SG）均是可考虑的治疗方案。最新共识中，针对HER2低表达患者，如何推荐两者的优先级顺序？推荐理由是什么？

胡夕春教授：HER2的低表达既可存在于Luminal型的乳腺癌中，也可能存在三阴性乳腺癌当中。对于Luminal型乳腺癌，Her2低表达的人群，从目前的循证医学证据来看，T-DXd和SG都对这部分人群进行了探索。如果将这两项临床试验进行比较，会发现使用SG的患者的中位PFS的获益约为1.4个月，中位OS获益约为3个月；与之相比，T-DXd为Luminal型乳腺癌，HER2低表达乳腺癌患者带来的获益则更为出彩。因此对这部分患者，建议首选T-Dxd进行治疗，若患者疾病出现进展，我们可再考虑SG治疗。

而对于存在三阴性乳腺癌中的HER2低表达乳腺癌患者，，国际多中心III期临床试验证明SG不仅能延长该部分患者的PFS，更重要的是能同时带来OS的获益。当然，DB04临床试验中也入组了大概60例的三阴性乳腺癌患者，我们也可以看到T-DXd为这部分人群带来非常高的获益，HR大概在0.5左右，所以这两种药物都是可以选择的。但是从循证医学证据的强度来说，我们首先更多的会考虑使用SG对这部分人群进行治疗。当然对于个体患者的用药安全性也是用药决策时需要考虑的问题，如果患者既往存在放射性肺炎、激素治疗史，或存在间质性肺炎使用了激素治疗，这时候就不建议考虑使用T-DXd治疗；SG的不良反应主要在于胃肠道系统和骨髓抑制上。总体来说，这两种药的选用原则还是根据患者属于Luminal型乳腺癌Her2低表达还是三阴性乳腺癌的Her2低表达来决定。

共识针对ADC的常见不良反应提出了哪些预处理方案，特别关注的不良反应中有哪些监测和管理建议？

胡夕春教授：刚才提到了T-DXd与SG两种药物，这两种药物均有致吐性，建议按照化疗所致恶心呕吐（CINV）相关指南进行预处理。所有患者在使用T-DXd或SG前，都要进行三联预防止吐措施，包括激素的使用，与5-HT3受体拮抗剂、神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂，需要强调的是，在给予三联预防止吐措施后半小时才建议开始这两种ADC药物的治疗，经过这样的处理，能成功预防约95%的呕吐。

此外对于T-DXd引起的间质性肺病的预防也应重视，刚才也提到过，对于有间质性肺病病史，或存在间质性肺病需要用激素处理的患者，不建议进行T-DXd的治疗。如果说这样的患者已经开始了T-Dxd的治疗，那么治疗过程中的监测就至关重要，建议每6～12周，即2～4个疗程进行一次复查。若患者状况长期稳定，则随访可继续推至每9周或每12周。但在此我也要提醒我们的临床医生，间质性肺病往往是一个发生在后期的事件，也就是说在前几个疗程的治疗过程当中，不大会出现间质性肺病，多数间质性肺病都是在三个月以后发生的，中位发生时间约为四个月。不单临床医生，我们放射诊断科、影像科的这些医生也必须对患者的肺部密切关注，一旦肺里面新出现任何纹理增粗、少许的炎症可能就是早期的间质性肺病，一旦诊断为间质性肺病，应该要尽快处理，而且强调大剂量的激素的处理，不同于其它因素引起的间质性肺病（如病毒性肺炎引起的间质性肺病）用较小剂量激素（一天一般不超过80mg）即可，药物引起的间质性肺病一旦达一级以上，推荐的激素剂量高达500～1000mg。根据我们自己中心的经验，使用360mg一天（每次120mg，8小时一次）的激素方案处理药物引起的三级或者四级间质性肺病，尤其是T-Dxd引起的间质性肺病，能够快速控制疾病，不要等到间质性肺炎纤维化时间比较长了后才开始使用激素，这时候用激素基本没有太多的好处，希望患者在间质性肺炎尚为轻度的时候能尽快得到处理，也希望每一位患者能够安全用药。

本次2023 ESMO HER2低表达乳腺癌专家共识的公布对我国医生有怎样的借鉴意义？

胡夕春教授：近年无论是ASCO、ESMO，还是我们国内包括CSCO、CBCS在内的权威学术组织机构均发布了一些指南对HER2低表达乳腺癌的管理作出了指导。我个人既一定程度上参与了国内HER2低表达相关共识的拟定，也参与了这份ESMO HER2低表达共识的制定。从体会上来讲，每份共识的制定都有相似之处，它们都涉及了多学科的合作，但国外相关共识的拟定过程中病理科医生的参与度比国内更高一些。当然这不是重点，重点是在临床实践中，我们一定要把HER2四分法的概念推出去，不但要描述染色强度，还要报告染色的分数，我觉得这是我们国内临床实践中亟待解决的一个重要问题。只有在病理科医生对HER2乳腺癌进行了四分类，我们临床医生才能利用好ADC这样一个新兴治疗利器，为广大乳腺癌患者谋求更多福祉。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕