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褚倩教授：循证论新，溯本求源——RATIONALE 304探索性分析：以循证医学为凭，书写免疫规范化治疗新答卷

2023年07月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，进入精准治疗时代以来，免疫治疗已逐渐成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的标准治疗模式，并为患者带来持久生存获益。但在临床实践中，仍然存在部分患者因首次疗效评估为SD，或依从性较差导致在初期就停止治疗，未能从免疫治疗中获取应得的获益。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授结合循证医学证据分析应如何看待免疫治疗的初始疗效评估结果，以及如何为患者制定获益最大化的免疫治疗方案。

褚倩

教授主任医师博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副秘书长
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会副主任委员
湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主委

以循证论免疫，RATIONALE 304研究深度剖析肿瘤缓解特征

褚倩教授：RATIONALE 304研究是一项探索替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌疗效和安全性的III期临床研究。2022 ESMO IO大会上公布的最新数据提示，在中位随访16.1个月时，替雷利珠单抗联合化疗组的中位无进展生存期（PFS）达到9.8个月，中位总生存期（OS）达到21.6个月，降低了32%的死亡风险。从研究结果我们可以看出，替雷利珠单抗联合化疗为患者带来了非常优秀的生存获益。

在2022年CSCO大会上公布的RATIONALE 304肿瘤缓解特征探索性分析中，首次探索了免疫治疗联合化疗的至缓解时间（TTR）、缓解深度（DpR）等数据。结果显示，接受替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC，约50%的患者在第二次疗效评估时（治疗4周期）才首次出现缓解。然而在临床中，我们通常会在患者接受2周期免疫治疗后进行首次疗效评估，也就是说，此时约有一半的患者未能观察到缓解，但并不意味着他们无法通过该治疗方案获得缓解。

该研究结果给予我们临床启示，即患者在接受替雷利珠单抗联合化疗治疗时，建议至少进行4周期及以上的导入治疗，尽量避免在首次疗效评估（2周期）为稳定后更换治疗方案。希望通过合理延长导入治疗的时间，为患者带来更多获益的机会。

此外，这项探索性分析中还有另一项有趣的数据。有75%达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，在持续治疗的过程中肿瘤会进一步退缩。另外从整体人群来看，达到最大肿瘤缓解的中位时间约为3.6个月，即5个周期的治疗。而缓解程度更深的患者，中位PFS越长。因此对于已经通过治疗观察到缓解的患者，继续接受5个周期的巩固治疗，有望使肿瘤进一步缩小，为患者实现更长的PFS获益。当然，按照RATIONALE 304研究的设计，患者后续应接受至2年的维持治疗，这样不仅可以改善患者疾病症状和生活质量，还可为患者带来长期生存获益。

总体而言，从该分析中可以看出，即便同样对免疫治疗敏感的患者，在接受治疗后，TTR也存在差异。对于已经出现缓解的患者，持续接受治疗也有望达到更深度缓解，获得更长久的PFS获益。该探索性分析为替雷利珠单抗联合化疗的长期治疗模式提供了非常重要的循证医学依据。

从机制到临床，免疫治疗独特的作用机制或可引起临床中的“缓解延迟”

褚倩教授：RATIONALE 304研究的肿瘤缓解特征探索性分析中出现的“缓解延迟”现象其实与免疫治疗的机制有关。在现有的药物治疗手段中，化疗和靶向治疗是针对肿瘤细胞或调控肿瘤增殖、转移相关的信号通路进行抑制，从而阻断肿瘤的生长、增殖。因此如果患者可从治疗中获得缓解，往往起效较快。而免疫治疗的机制则是通过重新激活具有肿瘤特异性的CD8+T细胞，启动自身免疫系统杀死肿瘤。

这一过程相对比较漫长，T细胞的激活过程需经历抗原呈递、T细胞活化、增殖、迁移、杀伤肿瘤等多个环节。因此，在治疗初期，由于不同患者免疫系统激活的时间不同，所以可能存在部分患者未能快速观察到缓解。如同在RATIONALE 304研究肿瘤缓解特征探索性分析中报告的结果一样，即便早期疗效评价为SD的患者，通过持续接受免疫治疗，仍然有望获得缓解。

在后续的维持治疗中，随着PD-1/L1单抗的不断消耗，需要持续补充来巩固、维持免疫治疗的效果：首先，随着T细胞不断增殖、更新，需要持续补充PD-1单抗以确保持续阻断新增T细胞的PD-1/L1通路；其次，PD-1单抗在与配体结合后会不断内化，也需要更多的PD-1单抗，才能保证现有T细胞的持续激活；最后，在肿瘤微环境（TME）中，巨噬细胞通过FcγR不停吞噬PD-1单抗，也是需要补充PD-1单抗的重要原因。

将探索落实践，RATIONALE 304探索性分析为医患双方提供了深入了解免疫治疗的新视角

褚倩教授：RATIONALE 304研究的这项肿瘤缓解特征探索性分析对于临床医生和患者都具有重要的意义。

对于临床医生而言，虽然免疫治疗已经广泛应用于晚期非小细胞肺癌的治疗，但一些医生仍然未能充分了解免疫治疗的作用机制。随着这项探索性分析结果的披露，我们看到获得缓解的患者中，达到最大肿瘤缓解的中位时间为3.6个月。因此，结合这样高质量的循证医学证据，我们清晰的知道，临床中通过长期免疫治疗，可以将疗效更好的呈现出来，这将会为临床医生带来明确的指导意义。

另一方面，对于患者来说，则可以减轻治疗中的心理负担。肿瘤患者在接受治疗时，往往希望迅速观察到肿瘤缩小，这是我们都可以理解的心情。因此，当患者发现初次疗效评估结果为SD的时候，难免会情绪低落、紧张，甚至影响治疗信心。随着这项探索性分析结果的公布，我们可以用临床数据来安慰、教育患者，强调免疫治疗的作用机制及“长尾效应”，劝导患者耐心接受后续的治疗，避免错失原本有望获得的生存获益。这样也可以使得免疫治疗的疗效获得最大限度的发挥。

医学领域有句俗语“效不更方”，即对于产生疗效的治疗方案，我们应尽量不做更改。当患者接受免疫治疗初始疗效评估为SD、PR甚至CR时，我们应结合肿瘤缓解特征进行具体的分析，这样才能通过优秀的治疗手段为患者带来最长的生存获益。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

2023年07月13日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

以循证医学为凭，书写免疫规范化治疗新答卷

褚倩教授： 循证论新，溯本求源——RATIONALE 304探索性分析：以循证医学为凭，书写免疫规范化治疗新答卷

褚倩教授：循证论新，溯本求源——RATIONALE 304探索性分析：以循证医学为凭，书写免疫规范化治疗新答卷