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张倜教授：肝癌转化治疗形势喜人，多学科诊疗助力最佳决策

2023年08月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

当前，肝癌转化治疗理念已深入人心，包括介入、靶向、免疫在内的多种治疗手段均在开展肝癌转化治疗研究，各种治疗方法也展现出令人惊喜的疗效。但在进行转化治疗决策时，还需综合考量各种因素，特别建议在多学科团队的指导下进行个体化治疗。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院张倜教授就肝癌转化治疗经验进行分享。

张倜

主任医师，教授

复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科科副主任
中国抗癌协会肝癌专业委员会常委
中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会常委
中国抗癌学会肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国医师协会外科分会肝脏外科专业委员会常委
中国医师协会外科分会肿瘤外科专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道肿瘤专家委员会委员

转化治疗5年生存率喜人，转化人群需具体分析

张倜教授：我国肝癌的发病率和死亡率非常高，在世界范围内均位居第一。由于起病隐匿，我国大部分肝癌患者在确诊时已经处于中晚期，仅百分之二三十的患者能够获得根治性手术切除的机会。近两年随着靶向和免疫治疗的长足进步，使得一些原本不可手术切除的患者转化为可手术切除，进而获得了长期生存甚至治愈的机会。经过转化治疗的患者5年生存率可以达到50%~60%，媲美小肝癌的预后。

至于哪些肝癌患者需要进行转化治疗，一般需要根据患者的具体情况来决定。肝癌不可切除的原因可分为外科学原因和肿瘤学原因。外科学意义上的不可切除，包括患者全身情况不能承受手术创伤、肝功能不能耐受、剩余肝体积不足等。肿瘤学或生物学不可切除是技术可切除，但切除以后不能获得比非手术治疗更好的疗效。例如，患者存在门静脉癌栓、胆管癌栓等，既往缺乏转化治疗手段进行切除则患者在术后很快就会发生复发或转移。如今通过靶免治疗消除上述两大原因后，实现了从不可切除肝癌向可切除肝癌的转化。

一般而言，外科学不可切除的CNLC-Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期肝癌患者和外科学可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌患者，都是潜在的可切除肝癌患者。特别是Ⅰa期巨大肿瘤患者，残肝体积不足无法进行巨大肿瘤的切除；而Ⅲa期合并癌栓的患者，通过转化治疗后，癌栓可缩小，甚至消失，这些患者相对于其他不可切除肝癌患者，具有更多转化为可切除的可能性，因此可以采用较为积极的转化治疗策略。对于外科学意义上不可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，建议遵循现行肝癌治疗规范，采用循序渐进的治疗策略，如时机成熟也可进行手术切除。

多种方法并存，最适宜转化方案需综合考量、具体分析

张倜教授：目前肝癌的治疗，除了传统的手术、化疗、介入治疗、中医中药等治疗之外，还新增了很多治疗方法，特别靶向和免疫治疗。自2008年索拉非尼上市至现在的免疫治疗，为很多肝癌患者带来了很好的疗效。在治疗方案的选择上，可依据患者的不同情况进行综合考虑。例如，经导管动脉栓塞化疗（TACE）原是中晚期肝癌的经典治疗手段，近来在转化治疗中也进行了诸多探索并得到广泛认可。既往TACE作为转化治疗的主要治疗手段，仅有10%左右的患者能够获益，取得手术切除的机会。如今国内研究表明，TACE联合肝动脉灌注化疗（HAIC）的转化率高于单纯的TACE治疗。当前抗血管生成药物联合免疫治疗已经成为不可切除肝癌或中晚期肝癌的重要治疗方式。目前的转化治疗一般均结合靶向与免疫治疗。除此之外，放疗与介入治疗的联合、免疫与免疫治疗的联合、介入与靶向和免疫治疗的联合等多种转化治疗模式都具有转化潜力。

在进行转化治疗决策时，需综合考虑该治疗方案的抗肿瘤疗效、安全性、可及性等各方面。从转化切除的角度考虑最适宜治疗方案时，除了考虑基础肝病和患者意愿，最重要的考量因素是客观缓解率（ORR）和缓解方式，包括肿瘤进展率、到达缓解的时间、病灶缓解持续的时间和缓解的深度。通俗而言，即治疗方案需有效率高、起效快、持续时间长，这样方能为手术切除提供足够的保障与时间。较低的肿瘤进展率，提示更少患者在转化治疗中出现肿瘤进展。快速起效，可以减少转化治疗需要的暴露时间，降低不良反应发生率。需知“是药三分毒”，靶免药物联合治疗也会发生不良反应。如果药物联合治疗起效时间快，仅1~3个月就能起效，则进行手术时不良反应还未明显出现；倘若起效时间慢，长达6~8个月，甚至10个月以上才能出现肿瘤的缩小，则过长的时间可造成不良反应发生率增加。此外，缓解深度也极为重要。通俗而言，缓解深度大，肿瘤缩小明显，癌栓退缩快，将为后续治疗带来极大帮助，特别是存在巨大肿瘤或癌栓广泛时。较长的病灶缓解持续时间提示肿瘤缓解的持续时间比较长，其能够为后续治疗提供较长的窗口期，无论是为了观察，还是进一步手术治疗，都能提供有力保障。总体而言，选择最适宜的治疗方案需要综合考虑患者的具体情况以及治疗手段的特点。

靶免联合治疗深入人心，替雷利珠单抗转化潜力彰显

张倜教授：当前晚期肝癌已经进入靶免时代，即便是地市级医院也已开始使用靶免治疗药物，靶免联合治疗理念已深入人心。靶免联合治疗有多种组合，常见的如可乐组合（仑伐替尼+帕博利珠单抗）、A+T组合（贝伐珠单抗+阿替利珠单抗）、双艾组合（阿帕替尼+卡瑞利珠单抗）、贝伐珠单抗类似物联合信迪利单抗、替雷利珠单抗联合仑伐替尼等，都获得了令人满意的ORR，30%~60%的患者都能实现肿瘤缩小，这也即意味着这些患者有可能成为潜在的转化人群。

例如，在RATIONALE 301研究中，替雷利珠单药一线治疗肝细胞癌，中位缓解持续时间（mDOR）长达36.1个月；在BGB-A317-211研究中，替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗肝细胞癌，ORR为38.7%，靶病灶缩小达74.2%。这些数据提示替雷利珠单抗单药或替雷利珠单抗联合仑伐替尼可能为患者带来转化治疗机会。ORR是指肿瘤体积缩小达到30%并能维持最低时限要求的患者比例。有些患者肿瘤缩小不到30%，如仅为10%~20%，虽然未能达到客观缓解，但也有可能获得手术机会。例如肿瘤原本为10~12cm，经治后缩小了1cm离开了原本的重要血管，此时患者虽然未能达到ORR标准，但同样获得了转化手术的机会。

此外，部分以免疫治疗为基础的联合局部疗法治疗不可切除肝细胞癌的临床研究中也显示了较好的ORR。例如，II期临床研究显示，替雷利珠单抗+仑伐替尼+TACE治疗不可切除肝细胞癌，ORR可达到50%，肿瘤缩小率更是高达80%以上，换言之，此类患者获得手术的机会就更高。

目前以免疫治疗为基础的肿瘤降期转化治疗临床探索非常多，初步结果令人惊喜，原本进入生命倒计时的患者也有了手术切除的机会。例如，多中心前瞻性研究显示，PD-1抑制剂+TKI+TACE对比TACE转化治疗初始不可切除肝细胞癌，联合组的ORR达到78.9%，手术切除率达到50.7%，1年总生存（OS）率更是高达93.3%，这些患者原本不可手术切除，如今却有50%以上的患者获得了根治性切除的机会。因此，对以免疫治疗为基础的转化治疗方案的探索，我们充满了期待，也信心满满。

转化方案各有优劣，多学科诊疗助力最佳决策

张倜教授：在临床实践中，肝癌转化治疗成功的案例不胜枚举，诚然，亦有一些不成功的案例。但就个人所见，目前已有越来越多的成功案例出现，不少兄弟单位，甚至是地市级医院也出现了很多转化成功的案例。在临床实践中，针对潜在可切除的肝癌患者究竟选择何种系统治疗方案目前尚无定论。因为肝癌生物学行为异质性高，不同治疗方法存在各自的优劣势。因此，建议各家中心在诊疗时采取多学科诊疗（MDT）模式，根据患者的具体病情制定适宜的方案并及时调整，这对肝癌转化治疗具有重要的临床意义。

在我们中心，发现HAIC联合靶向和免疫治疗具有较高的转化率，特别是替雷利珠单抗，无论在安全性上，还是在转化成功率均表现出色。对于潜在可切除的晚期肝癌，在未来的一段时间内，HAIC联合靶免治疗将成为我中心的一个主要治疗方法。

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ