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胆管癌（CCA）免疫治疗：前沿进展与展望

2023年08月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胆管癌（CCA）是仅次于肝细胞癌的世界第二大原发性肝脏恶性肿瘤，占全部原发性肝脏恶性肿瘤的10%~20%。过去几十年间，CCA的发病率呈不断上升的趋势，而且由于其起病隐匿、缺乏典型症状的特点，往往在确诊时已经发展至晚期。近年来，对于CCA的治疗方式取得了重要进展，其中基于免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫疗法在治疗中发挥着越来越重要的作用，为患者带来了新希望。本文将详细介绍和系统梳理CCA免疫治疗的最新进展和前沿研究，让您全面了解这一治疗领域的最新动态。

ICI单药用于MSI-H/dMMR或TMB-H胆管癌

近年来，基于免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫疗法在胆管癌（CCA）治疗中的作用发生了巨大变化^[1]。针对不同情况区分免疫治疗对CCA的作用非常重要。

首先，无论原发肿瘤部位或组织学类型如何，用药选择都依赖于特定的分子改变。

ICI帕博利珠单抗可用于微卫星高度不稳定（MSI-H）和/或错配修复缺陷（dMMR）CCA患者。研究表明，帕博利珠单抗治疗dMMR晚期实体瘤患者的客观缓解率（ORR）为53%（CR率21%），其中4例CCA患者中1例达到完全缓解（CR），3例疾病稳定（SD）^[2]。

在多队列II期研究——KEYNOTE-158中，帕博利珠单抗治疗晚期MSI-H/dMMR非结直肠癌患者，22例CCA患者的ORR为40.8%（CR率13.5%），中位缓解持续时间（mDoR）为30.6个月，中位无进展生存期（mPFS）为4.2个月，中位总生存期（mOS）为19.4个月，3年OS率为30.3%^[3]。

此外，对于高肿瘤突变负荷（TMB-H）肿瘤，ICI单药治疗具有明显活性。帕博利珠单抗已获FDA批准用于TMB-H（≥10mut/Mb）实体瘤患者^[4]，其获批依据是帕博利珠单抗治疗102例经治晚期实体瘤患者的ORR达29%（CR率4%），缓解持久，57%的患者缓解≥12个月，50%的患者缓解≥24个月。

但是，ICI单药仅可使少数CCA患者获益，因为dMMR/MSI-H或TMB-H患者比例<5%。因此，开发更多免疫疗法，使更多的CCA患者获益非常重要。

其次，是在未经筛选的晚期CCA患者中开发免疫疗法。这种方法主要基于转化研究工作，研究提示免疫疗法在CCA和其他BTC治疗中可能发挥作用，因为预先存在的抗肿瘤T细胞应答的标志物通常与这些肿瘤患者的良好预后相关。因此，在这个方面的最初尝试主要集中在ICI单药治疗上，但可惜的是疗效有限。此外，ICI单药在PD-L1阳性CCA患者中的疗效也并不明显。鉴于这些发现，国内外学者一直在寻求其他更有效的治疗方法，ICI与化疗联合为其中的主要方向之一。

ICI联合化疗治疗CCA探索

一项回顾性研究的初步结果表明，与单独使用抗PD-1抗体（20例患者）或单独使用化疗（19例患者）相比，在化疗基础上联合抗PD-1抗体（38例患者）治疗的结果更好，mPFS分别为5.1个月、2.2个月和2.4个月，mOS分别为14.9个月、4.1个月和6.0个月。

对未经治疗的晚期BTC患者进行的其他II期研究也支持了这一结论。在这些II期研究中样本量最大的一项研究结果显示，124例患者分配至三个治疗组：队列1先化疗（吉西他滨+顺铂），从第2周期开始接受化疗+抗PD-L1抗体度伐利尤单抗+抗CTLA-4抗体tremelimumab治疗（30例患者）、队列2从第1周期开始同时进行化疗+度伐利尤单抗（47例患者）、队列3从第1周期开始同时接受化疗+度伐利尤单抗+tremelimumab（47例患者），tremelimumab最多使用4个周期。该研究的主要终点是ORR。结果显示，队列2的ORR最高（队列1、2和3的ORR分别为50%、72%和70%）；然而，各队列的mPFS相似（分别为12.8个月、11.8个月和12.3个月）^[5]。

在TOPAZ-1研究中，685例未经治疗的晚期CCA或胆囊癌患者被随机分配接受吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗或安慰剂治疗，主要终点为OS。结果显示，度伐利尤单抗组相较于安慰剂组，显著改善了OS（mOS 12.8个月 vs 11.5个月；24个月OS率24.9% vs 10.4%；HR 0.80，P=0.021）。度伐利尤单抗组的PFS（mPFS 7.2个月 vs 5.7个月，HR 0.75，P=0.001）和ORR（26.7% vs 18.7%，OR 1.60）也有改善。据报道，度伐利尤单抗组抗肿瘤活性提高的同时并未新增额外毒性（如两组3-4级不良反应发生率75.7% vs 77.8%），而且根据EORTC QLQ C30评分，度伐利尤单抗组患者报告的全球健康状况恶化时间有延长趋势。TOPAZ-1研究亚组分析并没有发现结果因PD-L1表达、原发肿瘤部位、疾病状态（即初始不可切除与复发）或地理区域（亚洲或世界其他地区）的不同而有明显差异^[6]。基于这些结果，FDA在2022年批准了吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗这一联合方案用于局部晚期或转移性BTC患者，NCCN肝胆癌指南（2022 v1）推荐该方案为晚期CCA患者的一线治疗首选方案。

KEYNOTE-966是目前在CCA患者中进行的最大样本量的III期研究，旨在评估化疗联合ICI一线治疗不可切除局部晚期或转移性CCA或胆囊癌患者的疗效和安全性。在这项随机、双盲研究中，分别有533例和536例患者被分配接受帕博利珠单抗或安慰剂+吉西他滨+顺铂治疗，主要终点为OS。结果显示，帕博利珠单抗组的mOS为12.7个月，而安慰剂组为10.9个月（HR 0.83，单侧P=0.0034）^[7]。与TOPAZ-1研究不同的是，KEYNOTE-966研究中两组都允许使用吉西他滨维持治疗，顺铂最多使用8个周期，这可能是两组的ORR相同（29%）的原因之一。

基于这两项研究，ICI在晚期CCA一线治疗中的作用和地位已牢固确立。

以ICI为基础的“去化疗”策略探索

其他几项ICI治疗BTC患者的临床试验正在进行中。除了与化疗联合，也在进行联合TKI的探索，初步结果一般。例如，一项小样本II期研究发现，帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗经治晚期BTC患者，ORR为10%。其他正在进行的临床试验正在探索潜在的替代方案，即基于ICI的“无化疗”治疗策略。

CCA免疫治疗：前景与方向

总体而言，CCA免疫治疗前景广阔。然而，为了充分发挥ICI和其他免疫疗法的潜力，明确预测性生物标志物以筛选优势人群和了解耐药机制至关重要，是未来探索方向。

参考文献

[1]Ilyas SI, et al. Cholangiocarcinoma - novel biological insights and therapeutic strategies. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Jul;20(7):470-486.
[2]Le, D. T, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 357, 409–413 (2017) .
[3]Maio, M, et al. Pembrolizumab in microsatellite instability high or mismatch repair deficient cancers: updated analysis from the phase 2 KEYNOTE-158 study. Ann Oncol.
[4]US Food and Drug Administration. FDA approves pembrolizumab for adults and children with TMB-H solid tumors.
[5]Oh, D. Y, et al. Gemcitabine and cisplatin plus durvalumab with or without tremelimumab in chemotherapy-naive patients with advanced biliary tract cancer: an open-label, single-centre, phase 2 study. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 7, 522–532 (2022).
[6]Oh, D.Y, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tractcancer. NEJM Evid.
[7] Kelley, R. K. et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
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