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【第19届上海国际大肠癌高峰论坛】王峰教授解读结直肠癌免疫治疗进展

2023年06月26日

来源：肿瘤资讯

特邀专家——王峰教授

王峰

教授，主任医师，研究员

中山大学肿瘤防治中心院长助理/内科副主任
MD Anderson肿瘤中心博士
教育部青年长江学者
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委主任委员
中国抗癌协会青年理事会理事
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会青委会常委

结直肠癌免疫治疗现状——MSI状态影响免疫治疗疗效

王峰教授：大肠癌的免疫治疗方面，最近的进展都集中在微卫星高度不稳定的肠癌，去年MSK CC的团队在ASCO上汇报了一项小样本的二期临床研究，对于微卫星高度不稳定的直肠癌的患者进行PD-1抗体单药治疗，取得了100%的cCR。我们也在同期做了相应的临床研究，局部晚期直肠癌病人如果合并微卫星高度不稳定，接受PD1抗体的单药治疗，总缓解率达到75%。部分患者因为对治疗的反应率以及时间长度不够，没有达到完全缓解。在18例患者中，有一例出现了肿瘤的进展，这提示我们，即使是微卫星高度不稳定的早中期的患者，仍然有部分可能出现PD1抗体或者其它免疫疗法的原发性的耐药，值得我们进一步深入的探讨。

近期也看到在微卫星稳定的肠癌患者里面，有新的药物组合出现。有研究采用替莫唑胺联合PD1抗体在MGMT甲基化的一部分病人中进行治疗，取得非常好的疗效。我们也发现小分子抑制剂单纯联合PD1抗体的作用非常有限，有几项二期临床研究的报道有效率在10%到20%左右。对于这部分的患者，未来可能还需要更多的探讨。

在徐瑞华教授带领下，我们团队最近在微卫星稳定的肠癌中进行了一些创新治疗策略的探索，采用免疫治疗联合靶向及表观遗传调节因子的小分子抑制剂，能取得非常好的疗效。今年年底可能会跟大家汇报相关的结果。

对于微卫星稳定性的肠癌，更加重要的是找到免疫疗法的新靶点，以及找到这部分病人免疫无效的原因。除了CD8+的T细胞没有办法浸润和调动以外，是否存在其他机制，有待我们进一步的探索。

微卫星稳定结直肠癌免疫治疗存在争议及挑战

王峰教授：对于微卫星稳定的肠癌，免疫治疗并没有成为标准治疗。但是也有很多下级医院对患者开始了免疫治疗，甚至是和化疗或者是靶向治疗的联合。不过这些用法只限于临床研究，而且在目前所有的临床研究当中，我们还没有办法得出一个非常可靠的结果。在这个阶段，对于微卫星稳定型的肠癌来说，免疫治疗并不能像在上消化道肿瘤中那样，能够取得那么好的疗效。我对于微卫星稳定肠癌的免疫治疗还是持保留态度。

首先是鼓励我们的患者加入临床研究，尽可能参与到一些赠药的临床实验中。同时，如果要采用免疫治疗，前提是基因筛查，包括我们团队之前发现的一些新的分子诊断的标志物POLE/POLD1。除了这部分的患者外，其它的患者有一些比较特异性的临床特点，包括没有肝转移的患者或者有肺部和淋巴结转移的这部分患者，对免疫治疗起效的机会可能会大一些。

我们在临床上应用的时候，非常重要的一点是需要排除禁忌症。除了获益方面，对于不良反应的把握也很重要，对免疫治疗没有办法耐受，或者存在重大风险的病人，不建议尝试积极的免疫治疗。在临床上，需要仔细鉴定和甄别可能产生疗效的患者。

结直肠癌免疫治疗时代前景可望

王峰教授：在结直肠癌领域，免疫治疗还不能算得上是产生了非常重大的影响。对于微卫星不稳定的结直肠癌患者或者POLE/POLD1突变的患者而言，免疫治疗可能是比较好的选择。不过，在Keynote-177研究中，我们能够看到仍然有30%的微卫星高度不稳定患者出现原发性的耐药，这提示我们，即便是这种敏感的亚型，仍有一部分患者没有办法从免疫治疗中获益。如何鉴定这部分患者，并且可能采用新的联合方式克服它的原发性耐药，是未来非常值得去探索的方向。对于微卫星高度不稳定的这部分患者，三、五年之后的PFS率在50%左右，进展的患者在免疫治疗失败以后，如何进行下一步的治疗，也是亟待开展科学研究的一个方向。

除此之外，我们团队的结果进一步的验证了，要关注直肠癌患者的MMR/MSI状态，部分患者有可能通过免疫治疗达到根治性治愈的目的，从而避免手术和放疗。

除了微卫星高度不稳定的结直肠癌患者，目前并不鼓励大范围或者常规使用免疫治疗。因为免疫治疗除了费用之外也存在潜在的风险和副作用。我们首先鼓励患者参加临床研究，尽可能加入到新药或者新方案组合的试验中。对于其它的患者，我们建议由临床医生进行准确的分子分型以及临床状态评估后，再去探讨免疫治疗加入的可能性。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Vicky

2023年12月20日

刘祥东

湛江市第一中医院 | 肿瘤科

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