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吴大维教授：“不”以临床价值为导向的临床研究长什么样子？

2023年06月25日

作者：吴大维

来源：研值圈

2021年11月15日，国家药监局药审中心（CDE）发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（下文简称《原则》），《原则》明确表示，抗肿瘤药物研发应该体现临床价值，而临床价值应以患者需求为导向。那么如何理解临床价值？靶点、适应证“扎堆”就是“不”以临床价值为导向吗？创新疗法就代表临床价值吗？

从医生的视角来看，临床价值就是：在具有临床需求的人群中，研究干预措施与现有标准方案相比更有效、更安全、更便利、具有更好的主观体验等。

那么什么是“不”以临床价值为导向的研究？“不”以临床价值为导向的临床研究长什么样子？2023年6月16~19日于苏州举办的DIA大会上，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心的吴大维教授以案例分析的形式与在场观众探讨了这一话题。

吴大维

教授

清华大学/北京协和医学院临床医学八年制博士国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院GCP中心伦理秘书，专职研究医生国家药品监督管理局药物临床试验检查员 GCP联盟伦理审查研究评价专委会秘书长中国抗癌协会医学伦理专业委员会委员中国医院协会药物临床试验机构评估专家库成员 DIA中国青年顾问团成员承担或参与80余项抗肿瘤新药/医疗器械临床试验，协助伦理委员会审查临床试验方案1000余项。以第一作者在国际知名期刊Lancet Oncology、Journal of Hematology&Oncology发表临床研究学术论文，代表中国医学科学院肿瘤医院牵头或参与撰写临床研究和伦理审查多项行业共识与教材，作为项目骨干参与国家重点研发计划、中国医学科学院创新工程课题。

什么是“不”以临床价值为导向的研究？

这有如下几个含义：

一：研究人群可能不是具有临床需求的人群，或者是研究人群偏离了真实的诊疗环境，即研究人群不是一个正确的人群。

二：研究干预措施应该是与当前的标准治疗进行对比，但研究的申办方并没有为受试者提供适宜的标准诊疗措施。

三：在有效性和安全性方面，提供的研究干预措施不是很可靠，既不是以临床价值为导向，也无法完成标准注册。

四：在便利性和患者主观体验上，不了解或误解患者偏好。

“不”以临床价值为导向的研究长什么样子？

分析

B细胞淋巴瘤部分亚型高发于老年人群，对年龄进行过度的限制则无法纳入相关受试者，导致研究人群偏离真实的环境，试验结果因而缺乏足够的代表性和外推性。

此外，早期临床研究以探索安全性为前提，往往会出于对安全性、耐受性的考虑而将老年人排除在外，但老年人群依然存在临床需求，排除老年人意味着失去了在老年人中观察安全性的机会，而且淋巴瘤老年人群的耐受性未见得很差。因此对于老年人高发的淋巴瘤亚型，早期临床研究需要充分考虑纳入老年患者。

案例2：

分析

在现阶段，驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线标准治疗中免疫联合化疗（无论PD-L1表达）、免疫单药（PD-L1≥1%）均在国内获批并在确证性研究中证实优于单纯化疗，相关疗法已有国产药物纳入医保，可及性较好。此时对照组选择单纯化疗不能代表当前“最佳标准治疗”，即使研究结果阳性也不能反映试验药的临床价值，而且也不符合伦理原则。

CDE发布的《原则》中明确说明：应该尽量为受试者提供临床实践中被广泛应用的最佳治疗方式/药物，而不应该为了提高临床试验成功率和试验效率，选择安全性和/或有效性不确定，或已被更优的药物所替代的治疗手段。

案例3：

分析

该研究以无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）作为双终点，不允许疾病进展时揭盲显然是为了保护OS不被后续治疗所干扰，从而更有可能得到阳性结果。但患者在疾病进展后，如果医生不知晓前线治疗方案，就无法选择适宜的后续治疗方案。因此当后续治疗方案选择受到前线试验治疗分组影响时，应允许进展后揭盲，否则无法保证患者全程接受到适宜的诊疗措施。

本研究盲法设计容易获得“阳性”结果，但不能充分反映试验药的临床价值，因为该研究给予患者的治疗环境不是最优的。

案例4：

分析

CDE发布的《原则》中关于联合用药方案的探索，是这样说的：并非所有患者都会从联合治疗中获益，不同患者人群可能适合不同的方案，此时对于具有不同生物学特征的同一组疾病患者人群，应根据疾病的生物学特征和药物的作用机制，选择合适的联合方案；否则，就可能会使一部分患者得不到有效治疗，而另一部分患者增加了更多的安全性风险。抗肿瘤联合用药在研发之初，就应分析评估是否所有患者都适合联合用药；哪些患者需要某种特定的联合用药治疗；应该根据不同患者的不同需求，合理地进行抗肿瘤药物联合用药的开发。

因此，联合疗法需要充分权衡药物的协同作用机制、前期药效/安全性数据和患者负担。联合方案中的药物并非越多越好，更多的联用药物有可能会带来更好的近期疗效，但也意味着更多的安全性问题以及更大的治疗负担和经济负担。如果某治疗方案的效果已经足够好，就不能一味地考虑药物叠加。“Add-on” 策略不应成为主流。

如何做到研究设计以临床价值为导向？

了解了“不”以临床价值为导向的研究长什么样子，那么我们应该怎么做才能使研究设计以临床价值为导向？总结为如下几点：

1）在具有临床需求的人群中，提升研究人群的代表性，提升研究的外推性。

2）作为研究干预措施对照方案的标准方案应该是现有最优的标准治疗方案和医疗照护。

3）研究干预措施的前期数据要扎实，不增加患者的负担；而且需要考虑患者的偏好，让其有更便利、更好的主观体验。

这就是以临床价值为导向的临床研究。

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

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