肿瘤复发转移是影响肝细胞癌（简称“肝癌”）患者术后长期生存的最主要原因[1]，有数据显示，肝癌患者术后 5 年肿瘤复发率可高达 70%[1]。为了预防肝癌切除术后出现肿瘤复发以及使患者达到长期无瘤生存目的，目前相关指南、共识一致推荐对合并肝癌复发危险因素的高危人群积极采取术后辅助治疗[1-4]。对于术后辅助治疗方式的选择，目前尚无统一推荐意见，以靶向药物、免疫检查点抑制剂为代表的系统抗肿瘤治疗和局部治疗单独或联合应用的辅助治疗策略正在积极探索中[1]。本期由宁波市医疗中心李惠利医院裘铠杰教授、王海彪教授为大家分享并解读一则病例，该病例为替雷利珠单抗在复发性肝癌R0切除后进行术后辅助治疗有效遏制再次复发、使患者长期获益的真实案例，目前患者无复发生存（RFS）时间已达7个月。
指导专家
宁波市医疗中心李惠利医院
兴宁院区肝胆胰外科主任
主任医师、硕士生导师
宁波市医疗中心李惠利医院兴宁院区肝胆胰外科主任
海峡两岸协会肝胆胰外科分会委员
浙江省抗癌协会青年理事
浙江省数理协会肿瘤数据智能物理治疗专委会委员
浙江省医学会外科学分会青年委员
浙江省医学会肿瘤外科分会青年委员
浙江省医坛新秀
宁波市医学会普外科分会委员
宁波市医学会外科分会委员
分享专家
宁波市医疗中心李惠利医院
肝胆胰外科 副主任医师
副主任医师
宁波大学硕士生导师
宁波市卫生健康青年技术骨干人才
李惠利医院肝胆胰外科秘书
宁波市外科学分会青年委员
中共党员
病例详情
01基本情况
患者男性，79岁。
主诉：肝癌术后约15个月，复发2周余。
现病史：患者约15个月前（2021-06）因“右肝癌”于当地医院行“肝部分切除术”，术后未行进一步治疗。约2周前（2022-09-06）查尿路造影CTU发现：膀胱后壁占位，考虑恶性肿瘤，请结合内镜检查。肝右叶术后，肝内多发占位，考虑肿瘤复发或转移，必要时MR增强检查。为求进一步诊治，今来我院，查上腹部增强MR（普美显）示：肝右叶术后改变，肝右叶多发占位，考虑肿瘤复发或转移，请结合临床。遂以“肝癌术后复发”为诊断收入院。
既往史：既往因“膀胱癌”于2018年、2022年接受两次手术治疗，术后恢复可。
02辅助检查
2022-09-23实验室检查：
总胆红素：47.6μmol/L；直接胆红素：7.5μmol/L；
壳多糖酶3样蛋白1：207.82ng/mL；
乙肝表面抗体：阳性；
肿瘤标志物检查：未见明显异常；
尿潜血：3+；大便隐血：+。
2022-09-24胸腹部增强CT：肝右叶术后改变，肝右叶多发占位，考虑肿瘤复发或转移，请结合MR增强检查。
2022-09-24胸腹部增强CT影像，左图箭头所示为肝脏多发肿瘤病灶（部分），右图箭头所示考虑肺部炎症可能性大
2022-09-25上腹部增强MR（普美显）：肝右叶术后改变，肝右叶多发占位，考虑肿瘤复发或转移，请结合临床。
2022-09-25上腹部增强MR（普美显）影像，箭头所示为肿瘤病灶
03临床诊断
肝癌术后复发（CNLC IIb期/BCLC B期）；
膀胱癌术后。
04治疗经过
依据患者病史、影像学检查等资料，患者“肝癌术后复发”这一临床诊断明确，经多学科会诊（MDT）讨论，认为患者目前处于中期阶段（CNLC IIb期/BCLC B期），瘤灶局限于右侧半肝，预期其首选手术切除的获益可能优于其他治疗方式，遂制定治疗方案为：尽快安排根治性切除术，并积极采取适当的术后辅助治疗方案。
1、手术治疗
排除手术禁忌后，于2022-9-26在全麻行“腹腔镜右半肝切除+胆囊切除术”，手术过程顺利，未出现任何术后并发症。
术后病理示：标本类型：右半肝+胆囊切除标本；大体类型：多结节型；肿瘤大小：最大径0.5~4cm；组织学类型：肝细胞肝癌；组织学分级：中分化；微血管侵犯（MVI）风险分级：M1；神经侵犯：（-）；肝被膜侵犯：（-）；周围肝组织情况：汇管区慢性炎；切缘情况：烧灼切缘未见癌累及；胆囊：慢性胆囊炎。免疫组化: 5（蜡块）（4cm结节）：CD34（+），HBsAg（-），CK19（-），CD10（+），Arginase-1（+），GPC3（+弱），GS（+），Hepatocyte（+），Ki-67（+10%），B-catenin（+），AFP（-）。该结果提示实现了R0切除。
手术标本及病理结果
2、术后辅助治疗
考虑本例患者存在的“多发病灶”、“MVI”都是肝癌术后复发的重要危险因素，而对于存在术后复发危险因素的高危人群，《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》推荐尽快进行术后辅助治疗[1]。因此，我们为该患者积极进行术后辅助治疗，初步制定的方案为：肝动脉化疗栓塞术（TACE）+肝动脉灌注化疗术（HAIC）+靶向治疗药物+免疫治疗药物。
首先，在排除手术禁忌后，分别于2022-11-04、2022-12-09给予“TACE+HAIC”共两次，治疗过程顺利。
本拟给予口服仑伐替尼治疗，但患者因个人原因拒绝服用靶向治疗药物，遂改为仅以免疫治疗药物作为术后辅助治疗中的系统治疗用药，具体用药为：自2022-12起，给予替雷利珠单抗200mg iv，q3w，目前（截至2023-06-07）共治疗了7个疗程。
2023-02-10复查胸部CT示：两肺多发小结节，对照老片相仿，建议定期复查两肺散在少许纤维灶。部分椎体密度不均，与前片相仿，右半肝切除术+胆囊切除术后改变。
2023-02-10胸部CT检查影像，未见肝癌复发转移迹象
2023-04-09复查上腹部增强MR示：肝脏肿瘤切除术后改变，残肝切缘信号不均；请结合临床、实验室检查及建议复查。右肾小囊肿。少量腹水。右侧肾盂输尿管积水扩张。
2023-04-09上腹部增强MR检查影像，未见肝癌复发转移迹象
考虑目前术后辅助治疗方案疗效显著，患者处于持续完全缓解（CR）状态，遂决定继续予以“替雷利珠单抗”单药进行术后辅助治疗，并建议患者定期门诊随诊，每3个月进行腹部增强MR或CT等影像学检查。
疗效评估：替雷利珠单抗在复发性肝癌R0切除后进行术后辅助治疗使患者长期获益，目前患者RFS已达7个月。
不良反应：在整个治疗期间，患者未出现任何药物相关不良反应。
讲堂点金
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是最常见的一种原发性肝癌，其占比高达75%~85%[3]。我国HCC患者之所以生存很差，除了初诊时中晚期患者占比偏高之外，另一个重要原因是高达70%的HCC术后5年肿瘤复发率[1]。因此，有效预防与及时合理治疗复发，对降低病死率，提高总体生存率具有重大意义[2]。
对于复发性肝癌，尤其是早期临床分期较早的复发性肝癌，再次肝切除（再手术）是主要的治疗手段之一[2]。综合现有研究结果，提示术后至复发的时间间隔（time to recurrence，TTR）≥6个月的患者可考虑再切除，≥12个月者疗效相对理想，而≤4个月者可能不适合该治疗[2]。本例患者的TTR约15个月，且肿瘤局限于右侧半肝，经MDT讨论，大家一致认为二次手术的疗效可能相对理想，故入院后完善检查、排除手术禁忌后即安排施行根治性手术切除。
有数据显示，肝癌患者术后 5 年肿瘤复发率可高达 70%，这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关[1]。肝癌术后辅助治疗是指肝癌手术切除后为预防肿瘤复发而采取的治疗措施，以达到长期无瘤生存的目的[1]。目前相关指南、共识一致推荐对合并肝癌复发危险因素的高危人群积极采取术后辅助治疗[1-4]。考虑本例患者存在“多发病灶”、“MVI”等肝癌复发危险因素，属于肝癌术后复发中高危人群，遂给予积极采取术后辅助治疗。
尽管对于术后辅助治疗方式的选择，目前尚无统一推荐意见，但该共识认为，靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素HCC患者的预后[1]。事实上，据《肝癌术后辅助治疗现状调研报告》，在肝癌术后辅助治疗诸多方案中，靶向药物联合免疫治疗是临床最常用的联合治疗方式[1]。在免疫治疗的药物选择中，PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗因近年来在HCC的治疗的优异表现而成为优选。
RATIONALE 301研究展示了替雷利珠单抗单药治疗HCC的重要价值：替雷利珠单抗治疗组患者的中位总生存期（mOS）为15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率为2.9%，是索拉非尼组（0.3%）的10倍；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[5]。这些数据有力证明了替雷利珠单抗在HCC治疗中的强力减瘤和持久抗癌能力。BGB-A317-211研究则探讨了替雷利珠单抗联合靶向药物在HCC治疗中的价值：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗下，不可切除HCC患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[6]。这些数据再一次证实了替雷利珠单抗治疗中晚期HCC患者良好的疗效和安全性，是值得信赖的能够长期使用的一款免疫治疗药物。
基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们最初打算在患者术后给予靶免治疗方案，然而，因该患者拒绝口服靶向治疗药物，最终选择术后在TACE和HAIC等局部治疗的基础上，采取替雷利珠单抗单药免疫治疗。结果再一次证实，替雷利珠单抗在复发性肝癌R0切除后进行术后辅助治疗能使患者长期获益，目前患者RFS已达7个月。此外，在整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物毒副作用，整体安全性可控。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能助力我国更多复发性HCC患者遏制再复发、实现更长期的生存。
[1]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[2]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[4]海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会, 吴健雄, 许建萍,等. 肝癌肝切除围手术期管理中国专家共识(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):414-430.
[5]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[6]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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