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胃癌免疫认知问答
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一串烧烤带火一座城，近来淄博烧烤可谓异常火热，但烧烤好吃，健康问题却也不容忽视。本期【胃来长歌】栏目，特别邀请到中山大学肿瘤防治中心的骆卉妍教授与邱妙珍教授，从烧烤出发，解析我国胃癌诊疗现状，分享免疫治疗药物纳武利尤单抗对我国晚期胃癌治疗实践的影响。
长期吃烧烤可对消化系统产生不利影响，预防胃癌倡导健康生活方式
骆卉妍教授：烧烤是大众非常喜欢的一种食物，但却不是一种健康的食物。首先，食物在高温烧烤时会产生1类致癌物苯并芘，烤的温度越高，食物离火源越近，肉类脂肪含量越高，苯并芘产生就越多。而长期食用含苯并芘较高的食物，可导致消化不良，甚至可诱发食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌等恶性肿瘤。其次，烧烤的食物多为肉类，含有大量脂肪，加之使用大量的胡椒、辣椒、孜然等调料，会加重胃肠系统的负担。再次，烧烤食物温度较高，趁热吃可能烫伤食管黏膜，进而可能诱发癌症。
邱妙珍教授：少吃烧烤是肿瘤三级预防中的一个重要环节，在日常生活中应提倡健康的生活方式。
解析我国胃癌流行病学特征及常见危险因素，胃癌早筛早诊需重视
邱妙珍教授：胃癌的发病率与死亡率在我国恶性肿瘤中均位居前三，我国每年新发胃癌病例数约占全球的40%[1]。根据2023年国家癌症中心的最新报告[2]，我国胃癌发病率男性高于女性，农村高于城市；胃癌死亡率男性高于女性，农村高于城市。我国胃癌的流行病学特点还体现在地区分布的差异[2]，例如，西北地区的青海与甘肃胃癌发病率位居第一，而东部沿海地区的发病率相对较低；在胃癌死亡率方面，青海与甘肃仍然占据第一位，而河北、山西、江苏、安徽、河南等省份则位居第二。
谈及胃癌常见的危险因素，首先需重点强调的便是幽门螺杆菌感染，其与我国的饮食方式密切相关。由于国人喜欢围餐，不太喜欢使用公筷，因此容易导致幽门螺杆菌的交叉感染与反复感染。因此建议有条件者可进行幽门螺杆菌检测，并接受正规治疗，可有效预防胃癌。
第二，不健康的饮食习惯，如长期摄入高盐、腌制、油炸、烧烤、霉变食品。
第三，长期吸烟与重度饮酒，这会增加消化道与呼吸道上皮细胞的恶变，导致胃癌、肺癌、食管癌等多种恶性肿瘤的发生。
第四，慢性炎症性疾病，如既往患有慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、肥厚性胃炎等，与胃癌发生密切相关。
第五，胃切除病史，因此建议大家需要定期进行胃镜检查。
第六，胃癌家族史，有胃癌家族史者罹患胃癌的风险较普通人高出很多。在遗传性胃癌中，尤以遗传性弥漫性胃癌较为常见，占胃癌整体发生率的3%~5%。有明确胃癌家族史者，建议进行遗传基因的检测。
总体而言，上述因素都与胃癌发生密切相关，但只要我们坚持健康的生活方式，定期进行体检，就可在一定程度上预防并早期发现胃癌。
骆卉妍教授：我国为胃癌大国，全球约有40%的胃癌患者均在我国[1]。相比于西方国家，我国早期胃癌诊断率相对较低，大部分患者在确诊时已为晚期[1]，这与我国胃癌早期筛查相对薄弱有关。此外，我国的饮食习惯和生活习惯中也存在一些容易引起胃癌的高风险因素，因此在日常生活中应倡导健康饮食，少吃高盐、腌制、油炸食品。同时需加强体育锻炼，保持健康的体魄，并定期进行体检与胃癌早筛，可及时发现问题并及早处理。
免疫治疗破局新生，纳武利尤单抗引领晚期胃癌一线治疗进入新时代
骆卉妍教授：由于我国胃癌早诊率不足20%[1]，大部分患者在确诊时已处于晚期或局晚期，失去了根治性手术治疗的机会。对于晚期患者的治疗以姑息治疗为主，即控制肿瘤不再继续发展，维持其较好的生活质量，尽量延长生存时间。多年来，胃癌的治疗研究进展十分缓慢，仅有化疗这一个手段，但其毒副反应大，疗效也较低，患者一线标准化疗中位生存时间通常不足1年，且越到后线生存时间越短。因此对于胃癌一线治疗方案的选择至关重要。由于大部分胃癌患者消化功能较差，体质消瘦，对治疗的耐受性也相对较低，因此在前线治疗时应尽量用上有效的药物，以期获得更好的生存获益。
除了化疗，胃癌的靶向治疗进展也极为缓慢。在过去10年，唯一在晚期胃癌一线治疗中取得生存获益的靶向药物仅有曲妥珠单抗，但其仅对HER2阳性患者有效，而HER2阳性胃癌患者在我国患者占比仅为2%~10%[3]，即获益人群有限。因此，亟需探索新的靶向药物或新的治疗方法以提高晚期胃癌患者的总体疗效。
近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗突飞猛进，在多个瘤种中均取得了重大突破，但其在胃癌治疗领域免疫治疗的探索却并非一帆风顺。在经过研究者的不懈努力后，CheckMate-649研究横空出世，证实了纳武利尤单抗联合化疗用于晚期胃癌一线治疗能够显著延长患者的中位无进展生存时间（PFS）与总生存时间（OS），成为首个在胃癌一线免疫治疗取得成功的Ⅲ期研究，引领晚期胃癌一线治疗进入免疫时代。
邱妙珍教授：基于CheckMate-649研究，很多患者通过免疫联合化疗实现了肿瘤退缩，而一部分患者有幸重新获得手术切除的机会，为长期获益带来了可能。总体而言，免疫治疗对于胃癌实践产生了深远影响。
晚期胃癌一线治疗里程碑，CheckMate-649带来长生存获益
邱妙珍教授：CheckMate-649研究是晚期胃癌一线治疗中具有里程碑意义的临床研究，是首个免疫治疗在晚期胃癌一线治疗取得阳性结果的全球多中心Ⅲ期临床研究。在2023年初美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）大会上，CheckMate-649 研究[4]公布了3 年随访结果。其结果显示，纳武利尤单抗联合化疗在PD-L1 CPS≥5的患者和所有随机患者中的OS和PFS继续优于化疗；在中国亚组中，在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组对比单纯化疗组36个月OS率分别为31%和11%，在所有随机分组的患者中分别为26%和9%，均维持着非常好的曲线分离。
免疫治疗越早使用，对后线治疗将会深远影响，因此建议患者在有条件时，应在一线治疗中使用免疫治疗。而此次ASCO GI会议报道的不同PD-L1 CPS cut-off值对患者的获益并无太大影响，换言之，不论PD-L1表达状态如何，纳武利尤单抗联合化疗均可显著提高疗效，这极为令人振奋。
骆卉妍教授：在免疫治疗时代到来前，晚期胃癌的靶向治疗进展非常缓慢，仅有的一个靶向药物也是针对HER2阳性的患者。因HER2阳性胃癌患者占比很小，大部分患者只能接受单纯的化疗治疗，但其有效率非常低。免疫治疗时代来临后，免疫联合化疗为晚期胃癌患者带来了OS、PFS和客观缓解率（ORR）的显著提升，为广大患者带来了福音，堪称里程碑式研究。
纳武利尤单抗联合化疗实现全面获益，3年随访确证免疫治疗实力强劲
邱妙珍教授：此次CheckMate-649研究3年随访数据[4]公布后，我便非常关注中国亚组的数据。在整体研究中，有208例患者来自中国，因此该临床研究对中国临床实践具有重要借鉴意义。在中国亚组中，纳武利尤单抗联合化疗的ORR得到显著提升，全人群ORR为66% ，PD-L1 CPS≥5人群为68%，相较于化疗组的45%与48%，均提升了约20%。
其次，在缓解持续时间（DOR）方面，免疫治疗也充分展现其拖尾效应。在CheckMate-649单纯化疗组中中位DOR仅为5.6个月，而纳武利尤单抗联合化疗则达到12.5个月（全人群），实现了翻倍。而PD-L1 CPS≥5 人群与全人群的数据也非常接近，这说明PD-L1表达情况对患者获益并无太大影响，所有患者均能从纳武利尤单抗联合化疗中实现肿瘤的持续缓解。
再次，在PFS方面，与单纯化疗相比，不论是全人群还是PD-L1 CPS≥5人群，加入纳武利尤单抗后，PFS都有显著提升，均超过8个月，且不受PD-L1表达状态的影响。
最后，也是最为重要的一点，即安全性问题。由于晚期胃癌患者PS评分相对较差，对于治疗方案的安全性需尤为重视，而CheckMate-649研究通过3年随访证明了纳武利尤单抗联合化疗良好的安全性，其不仅在近期有所体现，在远期随访后仍然表现良好，未发现新的不良反应信号。因此，在临床实践中我们也非常乐意应用该治疗方案以延长晚期胃癌患者的生存并改善其生活质量。
骆卉妍教授：CheckMate-649研究是免疫治疗在晚期胃癌中第一个取得成功的临床研究，其在今年公布的3年随访数据可以看出，不论是PFS、OS，还是ORR、DOR等方面均实现了持续获益。一部分患者在肿瘤明显退缩后有幸再次获得了手术的机会。而不能进行手术切除的患者，在应用免疫联合化疗后超过30%生存时间超过3年。这在既往单纯化疗的时代，几乎是不可能实现的。而CheckMate-649研究带来的OS率的提高，对于患者及其家庭，乃至整个社会均产生了良好的影响。未来可进一步对免疫治疗的获益人群进行区分，找到更好的生物标志物（biomarker）筛选出能够从免疫治疗实现长生存获益的人群。
真实案例彰显纳武利尤单抗优异疗效，焕然新生造福广大胃癌患者
骆卉妍教授：自纳武利尤单抗在中国上市后，其总体安全性与生存获益均较既往单纯化疗实现了很大的提升与进步。在临床应用，有两例患者的治疗经历让我印象深刻。一位是CT提示相对局部晚期可手术的患者，在进行手术后发现广泛腹膜转移而无法进行手术切除。彼时参照已有的循证医学证据，通常广泛腹膜转移的患者中位OS仅在12~18个月。而在给予患者纳武利尤单抗联合化疗治疗6个周期后，患者的腹膜转移灶在影像学上已消失。在多学科诊疗（MDT）讨论后进行的腹腔探查中未看到腹膜结节，原发灶也进行了切除。患者对此非常高兴，目前情况良好。
另有一例40多岁的男性患者，存在广泛淋巴结转移。患者在应用6个疗程的纳武利尤单抗联合化疗后也实现了肿瘤明显缩小，大部分淋巴结转移灶已消失，而后有幸进行了手术切除，目前生存状态良好。
从上述两个病例可以看出，纳武利尤单抗带来了既往化疗时代无法想象的优异疗效，为患者带来了长期生存的希望。
邱妙珍教授：在真实世界中通过免疫治疗重获新生的案例不胜枚举。越来越多的患者通过免疫治疗将肿瘤变为了“慢性病”，一部分患者实现了疾病的长期稳定与良好的生活质量，并且纳武利尤单抗的安全性良好，可持续使用2年。未来，可进一步优化生物标志物的筛选，以更好地细分人群，从而制定更为精准的治疗方案，助力胃癌患者获得更好的生存结局。
中山大学肿瘤防治中心内科
美国加州大学圣地亚哥分校遗传医学部访问学者
中国抗癌协会胃癌专业委员会青委会副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委兼秘书长
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会副主任委员
广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会副主任委员
在国内外期刊发表文章70余篇，并以第一/共一作者在《JAMA》、《Nature materials》、《Lancet Oncology》、《Science transnational medicine》、《Annual of oncology 》、《PNAS》等重要杂志上发表SCI论文，其中两篇被美国NCCN指南收录，申请专利9项，授权3项。
中山大学肿瘤医院内科
美国约翰霍普金斯大学博士后
ESMO Merit Award获得者
美中抗癌协会 & 亚州癌症研究基金获得者
2020年度人民好医生（胃癌领域）金山茶花杰出贡献奖
中山大学肿瘤医院优秀青年人才，临床科学家
主持科技重大专项子课题、国自然面上等在内的国家级和省部级基金5项
荣获国家科技进步二等奖和省部级科技进步一等奖等奖项四项
CSCO胃癌专家委员会委员、参与CSCO胃癌指南编写，胰腺癌青年委员会委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员
在JAMA ONCOL,Signal Transduct Target Ther，Genome Md等杂志发表第一/共同第一作者SCI论文60余篇
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 胃癌诊疗指南（2022年版）[J]. 中华消化外科杂志,2022,21(9):1137-1164. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20220726-00432.
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[3]黄丹,李增山,樊祥山,等. 中国人40842例胃腺癌HER2多中心检测结果分析[J]. 中华病理学杂志,2018,47(11):822-826. DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2018.11.002.
[4]Shen L, et al. First-line (1L) nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with advanced gastric cancer, gastroesophageal junction cancer, and esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate 649 Chinese subgroup analysis with 3-year follow-up[EB/OL].2023 ASCO GI.Abstract 353.
1506-CN-2300678
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