国家癌症中心, 中国药师协会肿瘤专科药师分会. 抗体类抗肿瘤药物药学服务指南[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(10):1017-1046.
DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220902-00593
抗体药物是采用细胞和基因工程技术为主的抗体工程技术制备而成的药物，在恶性肿瘤治疗中广泛应用。目前上市的抗体类抗肿瘤药物按照药物结构特征可以分为单克隆抗体药物、双特异性抗体药物和抗体偶联药物。截至2022年6月1日，已有39个抗体类抗肿瘤药物在中国获批上市。由于药学特性、体内药效、药物动力学特征不同于传统小分子药物，抗体类抗肿瘤药物在临床应用中具有鲜明特征。为规范合理使用抗体类抗肿瘤药物，中国药师协会肿瘤专科药师分会在国家癌症中心的指导下，联合全国多学科专家，基于临床循证证据、药事管理相关法规和药学服务实践，采用德尔菲法和专家访谈及研讨，制定了抗体类抗肿瘤药物药学服务指南，指南涵盖用药前、用药中和用药后的全程化药学服务体系，为药师进行抗体类抗肿瘤药物的药学服务提供科学依据。
【关键词】恶性肿瘤；抗体类抗肿瘤药物；药学服务；指南
引言
近年来，随着生物科技的发展及人们对肿瘤生物学的深入研究，抗体类抗肿瘤药物如雨后春笋般上市，在恶性肿瘤治疗中发挥了重要的作用。目前，在国内批准上市的抗体类抗肿瘤药物主要有作用于肿瘤信号通路的单克隆抗体、双特异性抗体及抗体偶联（antibody-drug conjuate, ADC）药物。与传统化疗药物比较，抗体类抗肿瘤药物具有特异性高、不良反应相对较低、半衰期长、储存运输条件要求高等特点。同时，抗体类抗肿瘤药物的生产工艺及药学特性使其在临床应用中易引发免疫原性不良反应、过敏、脱靶等问题，且临床应用不当直接影响其安全性和有效性，需要药师参与到临床治疗团队中，为临床及患者提供全程化药学服务。
针对抗体类抗肿瘤药物已有临床应用指导原则、指南、共识等相关标准发布，但内容多集中在临床诊断与应用方面，使用中的药学服务内容相对较少，目前仍缺少有效指导抗体类抗肿瘤药物临床合理使用的统一的药学服务标准。为此，中国药师协会肿瘤专科药师分会在中国药师协会和国家癌症中心的指导下，基于临床循证证据，借助自身专业特长和药学服务实践经验，联合全国多学科专家，制定了本指南，以期为抗体类抗肿瘤药物的药学服务提供参考。
指南形成方法
1. 指南发起机构与专家组成员：本指南受中国药师协会委托，由中国药师协会肿瘤专科药师分会发起并组织，在中国药师协会和国家癌症中心的指导下，基于临床循证证据、药学服务实践和专家访谈，联合多学科专家共同制定。
2. 指南工作组与专家组：本指南成立了多学科工作组与专家组，主要涵盖肿瘤药学、肿瘤内科学、肿瘤外科学、流行病学、循证医学、卫生经济学和肿瘤护理学等专家。所有工作组成员均填写了利益冲突声明表，不存在与本指南直接的利益冲突。
3. 指南使用者与应用目标人群：本指南适用于各级医疗机构开展抗体类抗肿瘤药物药学服务时使用。指南使用者为各级医疗机构的药学及临床工作者（包括医师、护师等相关工作人员）。指南推荐意见的应用目标人群为使用抗体类抗肿瘤药物的肿瘤患者。
4. 临床问题的遴选和确定：通过系统检索国内外抗体类抗肿瘤药物临床应用与评价领域已发表的指南、系统评价和相关研究，以及对在临床实践中经常使用抗体类抗肿瘤药物的部分肿瘤药学、医学及护理学专家的访谈，工作组初步拟定了7大类关键问题框架，涵盖24个临床问题，以在线问卷的形式对临床问题的重要性进行调研和评分。收集汇总2轮共74人次（第1轮23人次、第2轮51人次）专家函评反馈，最终遴选出本指南拟解决的24个临床问题。
5. 证据的检索、评价与分级：指南制定工作组针对最终纳入的关键问题，按照人群、干预、对照和结局原则进行检索，具体检索数据库包括PubMed、Embase、Clinicaltrial、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台和中国生物医学文献数据库。采用推荐意见分级的评估、制定及评价（grading of recommendations assessment, deve-lopment and evaluation, GRADE）方法对证据质量和推荐意见进行分级，见表1。
6. 推荐意见的形成：指南工作组基于检索到的国内外临床证据，结合我国医疗机构药学服务流程，初步形成了抗体类抗肿瘤药物药学服务所需掌握的药品信息及药学监护内容，并形成了临床问题推荐意见。指南工作组先后2次以德尔菲法通过线上问卷形式向项目专家组成员进行意见征询，对推荐意见进一步修改后，形成推荐意见。对于管理性临床问题，根据相关药事法规、指导原则及药品说明书的规定，形成A级证据、强推荐建议。
关键问题与推荐意见
（一）抗体类抗肿瘤药物药学服务所需相关药学信息与参数
国内上市的抗体类抗肿瘤药物的分类与基本信息
目前上市的抗体类抗肿瘤药物按照药物结构特征可以分为单克隆抗体药物、双特异性抗体药物及ADC药物。截至2022年6月1日，国家药品监督管理局已批准39个抗体类抗肿瘤药物(含生物类似药)，详见表2。
抗体类抗肿瘤药物的药学特性
目前，抗体类抗肿瘤药物均以免疫球蛋白G（immunoglobulin G, IgG）为主体，该类药物的药学特性与其IgG亚型和人源化程度密切相关。
IgG有4种亚型，分别为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，尽管4种亚型的空间结构很相似，但在人体内的含量、半衰期及免疫原性等具有差异性。依据人源化程度可分为鼠源化单克隆抗体、人鼠嵌合体单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源化单克隆抗体。IgG人源化程度与免疫原性强弱有一定的相关性。
抗体类抗肿瘤药物在体内分布主要通过血液与组织液对流及内吞、吞噬、胞饮等方式，受体介导的内吞是抗体类药物在体内分布的重要机制。抗体类抗肿瘤药物的分子量较大，不通过肝药酶进行代谢，也无法经肾脏以原型排泄，其主要的代谢方式为细胞内酶降解。抗体类抗肿瘤药物为外源性蛋白类药物，可能引起抗药物抗体(anti-drug antibody, ADA)的形成，进而影响药物的安全性与有效性，甚至引发不同程度的免疫原性反应。因此，掌握抗体类抗肿瘤药物的IgG亚型、人源化程度、药物动力学特征和ADA的发生率非常重要。为精准开展全程化药学服务，本指南对抗体类抗肿瘤药物的药学特性相关信息进行了汇总，详见表3。
抗体类抗肿瘤药物药物警戒工作内容建议
药物警戒是药品安全使用和防范药品风险不可或缺的科学手段，也是药学服务的重要内容。建议：（1）医疗机构应制定和建立本机构药物警戒监测体系，主动开展药品安全性评价工作；（2）药师应制定抗体类抗肿瘤药物的药物警戒计划，参与临床治疗过程，对药品使用的各个环节进行监护，及时发现药物警戒信号，上报药品不良反应，预防药害事件发生；（3）根据国内外药品不良事件监测动态，发布更新药品不良反应信息，对院内发生的药品不良事件及时启动预警；（4)做好患者用药教育，提高患者对药品不良反应自我上报的主动性；（5）对重点患者进行长期跟踪和定期随访，做好居家药学服务。
本指南收集国内上市的抗体类抗肿瘤药物的全球药物警戒内容，为药师开展药物警戒工作提供参考，详见表4。
（二）抗体类抗肿瘤药物的处方管理
适应证管理与拓展性临床应用
药品说明书中的适应证是抗体类抗肿瘤药物临床应用的法定依据。由于抗体类抗肿瘤药物临床研究进展较快，基于专家共识，建议抗体类抗肿瘤药物拓展性临床应用的推荐级别分为2级：1级为国外药品说明书或国内外指南基于大型随机对照研究批准的适应证或治疗推荐，2级为国外说明书或国内外指南基于其他类型研究批准的适应证或治疗推荐。拓展性应用应取得患者知情同意。
1. 免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的适应证：目前在国内上市的ICIs主要涉及的靶点为程序性死亡受体1（programmed cell death-1, PD-1）、程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）和CTLA-4。截至2022年6月1日，我国已有14个ICIs获批上市，其中5个为进口药品，9个为国产药品。在我国上市的5个进口ICIs经美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准的适应证约50余项。除国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准的瘤种外，还涉及子宫内膜癌、B细胞淋巴瘤、默克细胞瘤、宫颈癌、肾癌、乳腺癌、皮肤鳞癌等多个瘤种，以及“肿瘤突变负荷高”的泛瘤种适应证，详见表5。
在我国上市的所有ICIs，NMPA批准的适应证近50项，涉及非小细胞肺癌、小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、肝细胞癌、食管癌、结直肠癌、恶性黑色素瘤、头颈部鳞癌、胃癌等多个瘤种，其中18项适应证为附条件批准，须后续的临床研究数据进一步确证。中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）指南中，附条件获批的适应证大多数为一级推荐级别。建议药师在临床药学服务中，持续关注附条件上市药品后续临床试验的结果，为临床提供及时、有效、正确的药品临床使用信息。免疫检查点抑制剂附条件批准适应证情况详见表6。
2. 抗体类抗肿瘤药物的靶点检测：ICIs治疗受益的优势人群是临床关注的热点问题。目前微卫星高度不稳定(microsatellite instability high, MSI-H) 或错配修复基因缺陷(mismatch repair-deficient, dMMR)以及免疫细胞或肿瘤细胞上的PD-L1状态被认为是ICIs治疗反应的潜在预测生物标志物。NMPA批准的适应证中，可用于MSI-H或dMMR晚期实体瘤的药品有4种，分别为恩沃利单抗、替雷利珠单抗、斯鲁利单抗和帕博利珠单抗；涉及PD-L1状态的有4种药品（替雷利珠单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和阿替利珠单抗），包括5个相关瘤种（尿路上皮癌、非小细胞肺癌、肝癌、食管鳞癌和头颈部鳞癌）的8项适应证。
根据是否需要行靶点检测，参考NMPA批准的药品说明书和《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021年版）》，将抗体类抗肿瘤药物分为需要检测靶点和无需检测靶点两大类，详见表7。
3. 生物类似药的适应证管理：生物类似药与原研药品适应证略有差别，建议用药时应根据病情需要及药品的有效性、安全性和经济性等数据进行选择。
抗体类抗肿瘤药物的用法用量
抗体类抗肿瘤药物剂量计算方法不同，其中包括根据体表面积计算、体重计算和固定剂量，详见表8。
部分抗体类抗肿瘤药物初次使用时需要负荷剂量，详见表9。帕妥珠单抗如果出现延迟用药，且2次连续输注的时间间隔＜6周，应尽早给予维持剂量，请勿等到下一次计划用药的时间点；若2次连续输注的时间间隔≥6周，应重新给予840 mg的负荷剂量。曲妥珠单抗不与帕妥珠单抗联用时，若出现延迟用药，且未超过1周，应尽快对其给予常规维持剂量；若延迟已超过1周，应尽快重新给予初始负荷剂量。曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联用时，若出现延迟用药且2次连续输注的时间间隔＜6周，应尽早给予曲妥珠单抗维持剂量（6 mg/kg），请勿等到下一次计划用药的时间点；若2次连续输注的时间间隔≥6周，应重新给予8 mg/kg负荷剂量的曲妥珠单抗。
大多数抗体类抗肿瘤药物需要与化疗药物联合使用，为配合化疗的周期，抗体类抗肿瘤药物的给药周期也不尽相同，详见表10。
特殊患者用药管理
1. 老年患者：依据相关体内药代动力学研究结果，老年人一般无需调整抗体类抗肿瘤药物的用药剂量。
2. 妊娠、哺乳期患者：抗体类抗肿瘤药物上市前研究未纳入妊娠人群，但依据药品说明书中的药物作用机制、动物实验研究及上市后临床研究等多方面证据，建议妊娠期间应避免使用抗体类抗肿瘤药物。对于有生育计划的患者，建议使用此类药物期间及末次用药后的特定时间内，采取有效避孕措施。对于哺乳期的患者，由于人IgG会分泌到母乳中，抗体类抗肿瘤药物对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，因此建议哺乳期妇女在接受抗体类抗肿瘤药物治疗期间及末次给药后一段时间应停止哺乳，不同药物洗脱期不同，具体洗脱时间见表11。
3. 儿童患者：绝大多数抗体类抗肿瘤药物未在18岁以下人群中开展临床研究，尚未确定该类药品在儿童患者中的安全性和有效性。只有4种药物（表12）明确了儿童可以使用，其他抗体类抗肿瘤药物建议根据相关临床研究及临床获益和风险进行评估和选择。
4. 其他特殊患者用药管理：抗体类抗肿瘤药物的使用会增加某些特殊患者不良反应的发生风险，建议肝肾功能不全、合并多种基础疾病等特殊生理状态的患者在使用抗体类抗肿瘤药物时，应加强监测，并根据相应的建议进行药物治疗的调整。特殊生理状态患者用药治疗建议推荐详见表13。
（三）药物经济学评价
抗体类抗肿瘤药物的药物经济学评价
抗体类抗肿瘤药物药品价格受国家药品谈判和集中采购相关政策的影响较大，暂无充分的药物经济学依据对药品的选择做出推荐。
基于专家共识，建议在同等临床证据推荐下，结合月治疗费用或疗程费用、患者支付意愿和医保政策，优先选择性价比高的药物。
（四）抗体类抗肿瘤药物的储存与配置管理
抗体类抗肿瘤药物的储存管理
抗体类抗肿瘤药物易受温度、光照等环境因素影响，储存不当，会导致药品失效。抗体类抗肿瘤药物常规储存、运输温度一般在2～8℃，避光保存。建议其储存、运输应严格按照说明书要求执行（证据级别：A；强推荐）。
抗体类抗肿瘤药物的配置管理
国内上市的抗体类抗肿瘤药物，除原研曲妥珠单抗（复溶液中含有防腐剂）外，其他药物均不含防腐剂。建议抗体类抗肿瘤药物的配置应在无菌环境下，使用无菌设备，现配现用。在配置前应观察药物的性状，发现浑浊、沉淀、变色、结晶等药物性状改变以及瓶身细微破裂，不得使用。同时制定相关药品配置追溯管理制度，并做到药品配置全过程可追溯。
抗体类抗肿瘤药物的配置对药物的稳定性和给药剂量的准确性有很大影响。配置中及配置后的稳定性受浓度、pH值、机械力等因素影响。有研究表明，对抗体类药物进行稀释，会降低药物制剂中具有保护性的糖类、表面活性剂或精氨酸等辅料的浓度，进而影响药液本身的pH值和离子强度，可能会使蛋白质分子自身的聚合倾向受到影响，导致抗体分子化学稳定性降低。另外，搅拌、震荡等操作产生的气-液界面积变化也可影响抗体类抗肿瘤药物分子的聚集水平，进而对药物稳定性产生影响。
建议抗体类抗肿瘤药物的配置应严格按照说明书的操作要求，在配置过程中应选择合适的溶媒种类和规格，避免过度震荡，确保药物充分溶解，配置后药物的终浓度应在适宜的范围之内（证据级别：A；强推荐）。
抗体类抗肿瘤药物的输液监护
输注抗体类抗肿瘤药物应在具有完备复苏设备的环境中进行，药品输注前需按照说明书要求进行复温，建立有效静脉通道，输注过程中由专业护理人员全程定期巡视，调节适宜滴速，检查输液管路和患者情况。若出现输液反应，应按照输液反应处理流程进行处理。如有必要继续输注，应减慢滴速，输注结束后应用相应的溶媒冲管。
建议抗体类抗肿瘤药物由专业的护理人员采用推荐的输液器，以适宜的输注速度在规定时间内完成输注，并监护输注过程中可能发生的输液反应，以保证此类药物的用药安全（证据级别：A；强推荐）。
（五）抗体类抗肿瘤药物的联合用药
抗体类抗肿瘤药物与化疗药物联用
抗体类抗肿瘤药物多与其他化疗药联合使用，多数联用时无特殊要求；鉴于部分药物输液反应发生率较高且须及时鉴别，结合抗体类抗肿瘤药物临床研究的试验设计，建议本类药物在其他化疗药物之前使用，并留出观察时间（证据级别：B；弱推荐）。
两种抗体类抗肿瘤药物的联合使用
抗体类抗肿瘤药物之间联合使用时应关注给药顺序，多数药品无特殊要求；有给药顺序要求的，推荐按照说明书或临床试验中的给药顺序给药（证据级别：B；强推荐）。
目前2种抗体类抗肿瘤药物联合使用的治疗方案并不少见，明确具体给药顺序建议的药品却比较有限。信迪利单抗联合贝伐珠单抗给药时，应首先给予信迪利单抗，间隔时间至少5 min。伊匹木单抗与纳武利尤单抗联用时，应先输注纳武利尤单抗，之后同1天输注伊匹木单抗。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联用时，二者必须序贯使用，可以任意顺序给药，给予帕妥珠单抗后建议先观察30～60 min，再继续给予曲妥珠单抗或化疗。阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合用药时，应先输注阿替利珠单抗之后，在同1天内输注贝伐珠单抗。
抗体类抗肿瘤药物与其他类药物的联合使用
抗体类抗肿瘤药物与其他药物联用时的相互作用研究主要为ICIs与其他药物的相互作用。对肠道菌群和免疫状态有影响的药物如抗菌药物、质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPIs)、糖皮质激素等会对ICIs的疗效产生一定影响。
有研究表明，肠道菌群的组成是调节宿主对免疫治疗反应的重要因素。有研究显示，接受免疫治疗的肿瘤患者中有一定比例联合使用抗菌药物或PPIs，抗菌药物和PPIs通过不同的作用机制影响肠道菌群；外源性糖皮质激素通常对免疫系统具有负性调控作用，在免疫治疗的过程中，糖皮质激素的主要作用是预防脑水肿，改善纳差、呼吸困难、乏力等肿瘤伴随并发症，对治疗中、重度的免疫治疗相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）在免疫联合化疗前进行预处理以减少胃肠道反应和过敏反应等。本指南通过文献检索对上述药物的使用是否会影响免疫治疗效果进行分别阐述。
1. 抗菌药物与ICIs：抗菌药物的使用会影响肿瘤患者免疫治疗的总生存率和无进展生存率，对于接受免疫治疗的肿瘤患者，除非临床绝对必需，推荐在治疗前1～3个月内应避免使用抗菌药物（证据级别：A；强推荐）。必须使用抗菌药物时，建议可推迟免疫治疗（证据级别：C；弱推荐）。
一项Meta分析显示，抗菌药物的使用与较短的总生存率和无进展生存率相关，同时疾病缓解率降低，疾病进展率增加，但其纳入的研究结果存在较大的异质性。有研究报道，在PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗前2个月或1个月内进行抗菌药物治疗，缩短了患者的无进展生存时间（progression-free survival, PFS）和总生存时间（overall survival, OS）。ICIs治疗前使用抗菌药物比ICIs治疗同时联合抗菌药物，患者具有更差的总生存率，但也有研究表明，PD-1单抗和抗菌药物的组合通过诱导T细胞活化显示出协同的抗胰腺癌作用。
接受抗菌药物治疗的患者，其免疫治疗结果差的原因与接受抗菌药物治疗患者抗体出现显著差异有关。在肺癌患者中，抗菌药物与干扰素γ、白细胞介素8和巨噬细胞炎性蛋白细胞因子的差异相关。尽管尚不清楚抗菌药物是否导致这些差异，考虑到肿瘤患者使用抗菌药物较常见以及抗菌药物对免疫治疗结果的潜在不利影响，应避免联合使用抗菌药物。
2. PPIs与ICIs：接受免疫治疗的患者，应谨慎联合使用PPIs（证据级别：B；弱推荐）。必须使用抑制胃酸药物时，可选择组胺H2受体阻断剂（证据级别：C；弱推荐）。
早期的Meta分析结果显示，PPIs的使用与ICIs治疗患者OS或PFS的相关性差异无统计学意义。一项Meta分析表明，在实体瘤患者中PPIs的使用降低OS和PFS；在亚组分析中，非小细胞肺癌、尿路上皮癌和其他多种恶性肿瘤类型与总体分析结果一致，但黑色素瘤患者的PFS结果与总体分析结果相反；65岁以上的患者使用PPIs对预后也有不利影响。研究表明，ICIs治疗开始前后30 d内接受PPIs的患者，PPIs的使用与预后不良显著相关。PPIs的使用对免疫治疗结果影响差异的原因在于PPIs可能干扰与ICIs疗效相关的肠道微生物群，同时PPIs可调节肿瘤微环境的pH值，促进免疫反应的发生、防止肿瘤免疫逃逸。鉴于PPIs对免疫治疗的潜在影响，建议免疫治疗期间避免使用PPIs或改用抗组胺药、H2受体拮抗剂。
3. 糖皮质激素与ICIs：使用糖皮质激素治疗免疫相关不良反应或化疗预处理，并不会降低ICIs治疗的OS，不会影响预后（证据级别：B；弱推荐）。基线长期使用糖皮质激素的患者不推荐ICIs治疗（证据级别：B；弱推荐）。
肿瘤患者可能存在多种糖皮质激素使用指征。考虑到糖皮质激素对T细胞功能的潜在抑制作用，因此使用糖皮质激素是否会影响ICIs的疗效和安全性是临床关注的重要问题。一项网状Meta分析结果显示，在OS及PFS方面，激素预处理组（ICIs联合铂类+紫杉醇）与未处理组（ICIs联合铂类+白蛋白结合型紫杉醇）差异无统计学意义；安全性方面，3级及以上不良反应率差异也无统计学意义。回顾性分析表明，糖皮质激素用于肿瘤相关并发症（如脑水肿，纳差、呼吸困难、乏力等）是接受免疫治疗患者 PFS和OS的独立危险因素，非小细胞肺癌的亚组分析显示了类似的结果。Meta分析结果表明，使用糖皮质激素治疗肿瘤相关并发症时，糖皮质激素联合ICIs治疗患者组的PFS和OS更差，而糖皮质激素用于治疗非恶性肿瘤相关适应证和irAEs时对患者的PFS和OS无影响。
4. 肠道菌群与ICIs：目前没有确切临床证据表明改善肠道菌群的药物能够增强免疫治疗效果（证据级别：C；无明确推荐）。
饮食干预是最经济有效的调节肠道菌群的手段，考虑到饮食管理的复杂性，建议由专业的营养医师提供可执行的饮食方案（证据级别：C；弱推荐）。
肠道菌群可影响免疫治疗的效果，在系统性免疫反应方面起着重要的作用。大量的研究表明，肠道菌群的组成是调节宿主对抗免疫治疗反应的重要因素，许多药物通过影响肠道菌群而影响免疫治疗的效果。理论上，益生菌制剂有益于接受ICIs的患者，然而活细菌难以通过上消化道的酸性环境，目前尚无较高级别的临床证据表明益生菌或益生元的使用与免疫治疗结果的改善明确相关。基于目前临床研究结果，不建议常规使用益生菌补充剂。
抗菌药物会影响肠道菌群，然而有研究表明，接受抗菌药物治疗后使用益生菌可能会产生相反的效果，并延迟肠道菌群的恢复。一项对黑色素瘤患者的小型研究表明，服用益生菌补充剂使得应答率降低70%。
饮食干预是最经济有效的调节肠道菌群的手段。有证据表明，饮食方案的改变可以在5 d内显著改变肠道微生物群。考虑到饮食管理的复杂性，建议由专业的营养医师提供可执行的饮食方案。
抗体类抗肿瘤药物的特殊给药方式
依据药品说明书，恩沃利单抗、地舒单抗通过皮下注射给药，其他在我国上市的抗体类抗肿瘤药物均为静脉给药（证据级别：A；强推荐）。
对于晚期肺癌并发恶性胸腔积液的患者，有研究表明，可给予贝伐珠单抗联合化疗行胸腔灌注。基于目前研究证据级别较低，无法对贝伐珠单抗胸腔灌注治疗恶性胸腔积液做统一推荐（证据级别：C；无明确推荐）。
恶性胸腔积液为晚期肺癌的常见并发症，易反复发作且影响治疗效果，严重影响患者生存质量，与不良预后相关。有研究显示，肿瘤分泌的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）通过与血管内皮生长因子受体结合，促进新生血管生成并增加微血管通透性是新的可能机制。也有综述论证贝伐珠单抗联合化疗胸腔灌注治疗该并发症的临床疗效和安全性，目前国内外关于腹腔灌注贝伐珠单抗缺乏统一的剂量标准、给药间隔和疗程。在大多数研究中，腹腔灌注贝伐珠单抗的剂量为100～300 mg/次，也有研究单次给药剂量为5 mg/kg。
此外，还有研究比较低剂量（3 mg/kg）和高剂量（5 mg/kg）贝伐珠单抗治疗腹腔积液的临床疗效，结果显示，不同剂量下疗效差异无统计学意义，但高剂量组出现更多不良事件。在一项贝伐珠单抗腹腔灌注治疗顽固性恶性腹腔积液的前瞻性研究中，研究者评估了每周给予贝伐珠单抗2.5 mg/kg、5 mg/kg和7.5 mg/kg的耐受性和安全性，结果表明，3～4级不良反应发生率为7.7％。
（六）抗体类抗肿瘤药物不良反应监护与治疗药物调整
抗体类抗肿瘤药物的不良反应与其制剂特点及作用靶点有明显的相关性。抗体药物会引起机体的免疫反应，输注反应等不良反应；ADC药物同时具有抗体药物与细胞毒药物的毒性，血液学不良反应发生率明显高于普通抗体药物。ICIs药物常见irAEs，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）靶点药物应注意心脏不良反应、治疗血液肿瘤的抗体药物应关注病毒再激活等不良反应。此外，同一类药物的不同类型不良反应发生率存在明显差异，如ICIs的帕博利珠单抗注射液免疫性肝不良反应的发生率为0.9%，而纳武利尤单抗注射液的发生率则为6.5%，因此了解药物不良反应的类型、发生率及处置与药学监护方法有助于根据患者个体特征选择药物，提升患者治疗的安全性。
用药前基线检测指标的建立
不同抗体类抗肿瘤药物的不良反应差异性较大，发生的时间和严重程度均不同，为有效甄别和预防相关不良反应，建议治疗开始前，应根据临床实际情况建立基线检测指标。
皮肤不良反应的药学监护
1. 临床症状：皮肤不良反应是抗体类抗肿瘤药物常见的不良反应，发生于治疗的各个阶段，多数较轻，常表现为痤疮样皮疹、瘙痒、脱发、手足皮肤反应、白癜风等症状，其中皮疹是该类药物单用或联合使用中最为普遍的皮肤不良反应。
2. 处置建议：根据不良反应严重程度选择不同剂型的糖皮质激素药物进行对症处置。1～2级皮疹可继续抗体类药物治疗并同时进行局部皮质类固醇治疗；表皮生长因子受体(epidermal growthfactor receptor, EGFR)及HER-2药物引起的皮疹可考虑口服四环素类抗生素至少6周；3级皮疹建议使用短疗程全身性皮质类固醇，并及时就医（证据级别：B；弱推荐）。
当出现史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS）或中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis, TEN）等罕见且有致命风险症状时应永久停止抗体类抗肿瘤药物治疗。ICIs所致皮疹的具体处置可参考免疫检查点抑制不良反应管理相关指南进行处置，尤其是一些特殊的不良反应类型，如卡瑞利珠单抗的反应性毛细血管增生症。
使用不良反应发生率较高的药物时，患者应避免经常用热水冲洗，包括洗手、淋浴、沐浴；避免皮肤刺激，使用不含酒精的润肤霜，优选含尿素（5%～10%）的润肤霜；避免过度阳光暴露；使用防晒指数≥15的防晒霜且每2 h涂抹1次（证据级别：B；弱推荐）。
输液反应的药学监护
1. 临床症状
不同抗体类抗肿瘤药物引起的速发型输液反应在病因和症状方面具有较高的异质性，常表现为轻度至重度潮红、寒战、发热、心动过速、高血压、呼吸困难、恶心、呕吐及晕厥症状。不同药物引起输液反应的发生率差异较大，如恩美曲妥珠单抗为4.0%，曲妥珠单抗为40%，而利妥昔单抗高达77%。迟发型反应通常在给药后1～2 h或14 d前后出现，常见皮疹、血管炎、多形性红斑，较严重的症状包括SJS和TEN，输液反应是用药过程中药学监护的重点。
抗体类抗肿瘤药物的超敏反应分为过敏性和非过敏性两类，输液反应可能是某一单一机制引起的，也可能是多种机制共同引起的，详见表14。
2. 处置建议
（1）高危因素评估：多数抗体类抗肿瘤药物的治疗过程可能伴有某种类型的输液反应，其临床症状可能在输液第１天或之后几天出现，表现程度也各有不同。药师在患者使用药物前，尤其是首次使用前应了解对患者是否伴有输液反应高危因素（证据级别：C；弱推荐）。可能的危险因素包括：①多次给药（证据级别：Ｂ；弱推荐）；②药物因素；③年龄；④基础疾病（如慢性呼吸道疾病、心血管疾病、肥大细胞增多症或克隆性肥大细胞病）；⑤是否有严重的过敏性病史；⑥使用增加风险的药物（如β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂等）；⑦高肿瘤负荷（治疗初期存在肿瘤溶解高风险时，可考虑预处理）（证据级别：Ａ；强推荐）。
（2）药学监护流程：①用药前高危筛查：通过药学问诊筛选输液反应的高危患者。②快速识别症状：根据FDA关于治疗用蛋白产品免疫原性评价指导原则，建议基于以下3种标准作为超敏反应诊断的依据：一是主要涉及皮肤和（或）黏膜组织相关症状（如全身性荨麻疹、瘙痒或潮红、嘴唇-舌部悬雍垂肿胀）的急性发作（几分钟至数小时）；二是呼吸衰竭（如呼吸困难、喘息、支气管痉挛、喘鸣、呼气峰流量减少、低氧血症）、血压降低；三是终末器官功能障碍相关症状（如低血压、晕厥、两便失禁）和胃肠道症状（如腹部绞痛、呕吐）等（证据级别：A；强推荐）。③根据患者输液反应的类型，按照相关指南给予对症处置：出现呼吸道症状和（或）低血压患者过敏反应可能性大，应给予肾上腺素、液体复苏等；无呼吸道症状和（或）低血压症状的患者则超敏反应可能性大，1～2级反应可尝试通过调低滴速改善输液反应，同时给予抗组胺和（或）糖皮质激素等药物；3～4级反应则要立即停止输注并给予抗组胺和（或）糖皮质激素等药物，不推荐患者再次使用抗体类抗肿瘤药物（证据级别：A；强推荐）。
肺不良反应的药学监护
1. 临床症状：抗体类抗肿瘤药物肺不良反应的发生率较低，ICIs肺不良反应的发生率（约为5%）高于其他抗体类抗肿瘤药物。肺不良反应可危及生命，是抗体类抗肿瘤药物引起死亡的重要原因之一，从给药开始到停药后均可能出现，临床中应全程进行监测。抗体类抗肿瘤药物最常见的肺不良反应为非感染性肺炎，属于药物诱导的间质性肺疾病，如免疫性相关性肺炎及以EGFR为靶点的抗体类抗肿瘤药物引起的间质性肺炎。曲妥珠单抗在输注过程中引起的呼吸衰竭等症状为呼吸困难、活动耐量下降及咳嗽，也可出现发热、胸痛等症状。恩美曲妥珠单抗和维布妥昔单抗报告过致死性的肺不良反应，二者的药物说明书中分别对可能导致的间质性肺病进行了警示，恩美曲妥珠单抗非感染性肺炎和放射性肺炎的发生率分别为0.8%～1.1%和1.8%。
2. 处置建议：根据影像学和临床表现对肺不良反应进行分级。免疫检查点抑制相关性肺炎按照CSCO或美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南建议进行分级及对症处置，包括停用可疑药物以及使用糖皮质激素治疗，糖皮质激素治疗效果不佳时，可选用英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯等药物治疗。按照药品说明书进行用药调整：当发生中度（2级）及以上肺炎时需中断抗体类抗肿瘤药物治疗，3级及以上肺炎患者需考虑永久停用该类药物治疗（证据级别：A；强推荐）。
肾不良反应的药学监护
1. 临床症状：抗体类抗肿瘤药物的肾不良反应多与其作用机制相关，常见临床症状有免疫相关性肾损伤、蛋白尿与血尿。蛋白尿及血尿主要与抗体类抗肿瘤药物影响了肾脏的微血管及上皮引起通透性变化及出血有关。免疫相关性肾不良反应总体发生率较低，常在用药后数周至数月发生，多表现为急性肾小管间质性肾炎，联合用药可加重肾不良反应。
2. 处置建议：建议在用药起始及用药期间检测肾功能；发生2级肾不良反应时应暂停使用抗体类抗肿瘤药物，每3～7 d检查肌酐和尿蛋白，予糖皮质激素治疗；发生3级以上肾脏不良反应时患者应永久停止该类药物治疗，并使用糖皮质激素治疗，如病情相对严重或迁延不愈，也可考虑适度增加激素及延长疗程，或加用其他免疫抑制治疗如英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯等（证据级别：A；强推荐）。
肝不良反应的药学监护
1. 抗体类抗肿瘤药物所致肝不良反应的分类：肝不良反应主要涉及3类：（1）免疫相关性肝不良反应，发生率约为5%～10%，最早可于治疗后2周左右发病，联合其他ICIs会增加肝不良反应发生率；免疫相关性肝不良反应发生通常隐匿，可不伴随明显的临床表现，用药后定期监测肝功能有助于早期发现。（2）血液肿瘤抗体药物有引起病毒性肝炎再激活的潜在风险，我国成人感染肝炎病毒比例较高，此类患者接受抗肿瘤治疗前，均应常规建立病毒感染状态评估的基线。（3）ADC药物中的偶联细胞毒药物引起的肝功能损伤，类似于传统细胞毒药物所引起的肝细胞损伤与胆汁淤积性损伤，例如奥加伊妥珠单抗引起的严重肝不良反应。
2. 临床表现：由于缺乏特异性诊断标志物，药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）的诊断目前仍是基于详细的病史采集、临床症状和体征、血清生化学、病因学检查、影像学和组织学等的排他性策略，具体的诊断和鉴别诊断流程、策略可参照《药物性肝损伤诊治指南》。肝不良反应分级是按照肝功能谷氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate alanine aminotransferase, AST）的升高水平和是否存在胆红素、国际标准化比、白蛋白的异常进行分级。
3. 处置建议：抗体类抗肿瘤药物治疗前应对所有患者进行标准的肝脏生化检查，以评估基线是否存在肝损伤，治疗中和治疗后，也要定期监测生化以监测肝损伤的发生。对于存在病毒性肝炎再激活风险的抗体类抗肿瘤药物，除了标准的肝脏生化检查，必须对患者在治疗前进行病毒性肝炎筛查，至少应包括乙肝表面抗原和乙肝核心抗体，根据结果选择性进行乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV） DNA基线建立等，根据检查结果对患者进行病毒性肝炎再激活的风险分级，实施分级管理（证据级别：A；强推荐）。
早期发现DILI信号并采取合适的措施，有助于最大程度预防DILI的发生：（1）尽可能避免有肝不良反应的药物联合应用；（2）详细询问病史，对有肝脏基础疾病或其他潜在高风险的人群慎重选用有潜在肝不良反应的药物；（3）提高患者定期DILI监测的依从性，并避免患者擅自服用其他有潜在肝不良反应的任何药物、草药或保健品。DILI治疗药物的预防性使用对降低血液病患者DILI的整体证据有限，原则上不鼓励所有患者预防性使用肝损伤治疗药物。高风险人群的下述情况可考虑预防性使用保肝药物：在首（前）次抗肿瘤治疗中发生了中重度DILI，患者需要再次暴露于同一抗肿瘤治疗方案（再激发），或使用肝不良反应较高风险的其他治疗方案。保肝药物中仅少数药物开展了预防DILI的相关研究。有Meta分析显示，异甘草酸镁相较于其他同类药物可更显著地降低DILI患者ALT水平，安全性较好。双环醇的预防性研究表明，对于合并基础肝病、高龄（>60岁）、既往化疗出现过DILI的高危患者，预防性应用双环醇能够显著降低DILI的发生率及严重程度，且安全性好。
DILI的药物治疗应针对药物引起的不同肝损伤类型和严重程度，结合目前的循证医学证据，合理选择。作用机制相同或类似的多药联合应用目前无循证医学证据支持，临床实践中应避免联合使用。药物选择：（1）药物导致的病毒性肝炎再激活：强效、高耐药屏障及安全性良好的核苷（酸）类一线抗病毒药物如恩替卡韦、替诺福韦酯和替诺福韦艾拉酚胺是主要的治疗手段（证据级别：A；强推荐）；（2）ICIs导致的DILI：激素和免疫抑制剂是主要的治疗手段，可参照欧洲肿瘤内科学会、NCCN以及CSCO等指南进行相应管理（证据级别：A；强推荐）；（3）肝细胞损伤型DILI：以降低ALT、AST为主，在DILI领域的整体证据不充分，仅少数药物开展了随机对照研究，如异甘草酸镁经随机对照研究证实可有效安全地治疗急性DILI（证据级别：A；强推荐）。
血液学不良反应的药学监护
1. 临床症状
（1）ICIs引起的血液学不良反应多为irAEs，常见血液学不良事件为贫血（19.62%）、血小板减少症（11.58%）、发热性中性粒细胞减少症（8.68%）、中性粒细胞减少症（6.64%）、全血细胞减少症（3.49%）、免疫性血小板减少性紫癜（3.10%）、弥漫性血管内凝血（2.94%）、自身免疫性溶血性贫血（2.90%）、白细胞减少症（2.27%）、淋巴结病（2.27%）等。血液不良反应的中位发病时间一般为5.7周，但可能在1～84周之间。溶血性贫血和免疫性血小板减少性紫癜是较常见的血液不良反应，中位发病时间为40 d。有研究显示，所有级别和3～5级贫血的发生率分别为9.8%和5%，如果出现多个细胞系受到影响，应对单纯红细胞再生障碍性贫血、自身抗体、再生障碍性贫血和骨髓抑制情况进行评估。血小板减少症相对少见，所有级别的血小板减少症发生率约为2.8%，3～5级为1.8%；血小板减少症发生时须评估血小板减少的原因，与凝血因子相关的获得性出血异常考虑与Ⅷ因子相关。
（2）ADC：血液学不良反应是ADC类药物常见的不良反应，不同ADC类药物的抗体和细胞毒性药物不同，不良反应也不同，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，严重的血液学不良反应可进一步增加出血和感染的风险。
在全球人群中，恩美曲妥珠单抗引起所有级别的血小板减少症发生率为20%～38%，3级及以上的发生率为2%～13%；亚洲人群血小板减少症发生风险更高，达52.5%～69.8%，3级及以上发生率为29.8%～45.0%。中性粒细胞减少可能与原发疾病、靶标细胞的性质或细胞毒性药物的骨髓抑制效应有关。维迪西妥单抗是一种与甲基澳瑞他汀E（monoMethyl auristatin E，MMAE)偶联的抗HER-2抗体，中性粒细胞减少发生率为41.9%，3级及以上发生率为14%。奥加伊妥珠单抗是一种靶向CD22的ADC，常见的（≥20%）血液学不良反应为血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少伴发热，当与细胞毒药物联合使用时血液学不良反应的发生率更高。贝林妥欧单抗用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病时，中性粒细胞减少症发生率31%，3级及以上发生率28%；贫血发生率25%，3级及以上发生率为19%；血小板减少症为21%，3级及以上发生率为18%；白细胞减少症为8%，3级及以上发生率为7%。
（3）其他抗体类抗肿瘤药物：单药使用时血液学不良反应并非其常见的不良反应，联合化疗时可能导致化疗相关的血液学不良反应发生率增加。
2. 处置建议
对于ICIs相关血液学不良反应按照CSCO或NCCN指南建议进行分级及对症处置。对于3级以上血液学不良反应，通常采取停药，大剂量激素治疗为主，必要时加用其他免疫抑制剂，同时做好感染防控和支持治疗。对于ADC类药物发生血液学不良反应时，依据药品说明书进行剂量调整。双特异性抗体及其他抗体类抗肿瘤药物发生血液学不良反应时，多不建议减量给药，可依据CSCO或NCCN指南对中性粒细胞减少或血小板减少进行预处理或对症治疗（证据级别：A；强推荐）。
心血管不良反应的药学监护
1. 临床症状：抗HER-2类药物的心脏不良反应较为常见，与其抑制心肌细胞中HER-2表达，导致良性心肌细胞超微结构改变，进而产生可逆的Ⅱ型心脏不良反应有关。临床通常表现为左心功能不全如左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）下降、心律不齐、心肌病变、高血压等，严重时可发生充血性心力衰竭甚至心脏性死亡。
抗血管生成类药物的心血管不良反应发生机制尚不明确，可能与其调节血管收缩和维持血压等生理作用相关。此外，VEGF可调节一氧化氮和前列环素的产生抑制血小板聚集，与其治疗期间诱发动脉或静脉血栓栓塞的原因有关。临床常见的心血管不良反应为高血压、充血性心力衰竭和血栓栓塞。
ICIs的心血管不良反应发生率较低，但致死性较高，临床表现以心肌病变（心肌炎为主）、心包积液、心律失常、急性冠脉综合征和瓣膜病变等常见，其中心肌炎的致死率高达39.7%～50%。PD-1/PD-L1抑制剂比CTLA-4抑制剂更易出现心肌炎或心包疾病，可能与较高起始剂量（如纳武利尤单抗≥3 mg/kg）有关。有研究提示，两种ICIs的联合使用会增加心肌炎的发生率，其出现心血管不良反应的死亡率（66%）也明显高于单药治疗（44%）。
抗CD系列抗体类药物的心血管不良反应的作用机制尚不明确，但研究显示，有心脏基础疾病的患者心脏不良反应发生概率加大，抗CD系列抗体药物常见输注反应期间的心房颤动、心动过速等也可导致心脏不良反应的发生。
ADC因抗体和携带的细胞毒性药物不同，不良反应发生率不同，其心脏不良反应是由具HER-2靶点特性的ADC药物引起，与抗HER-2类单抗的心血管不良反应相似，临床主要表现为LVEF下降。
2. 处置建议：应加强患者用药前评估，建立心电图、超声心动图及肌钙蛋白水平等监测指标基线，纠正心血管疾病等危险因素，及时规范治疗合并的心血管疾病；对既往接受过蒽环类药物治疗的患者，需加强监护；对于治疗中出现的心血管不良反应，根据临床表现结合常见不良反应术语评定标准和相关指南，明确心血管不良反应类型及分级，给予规范的对症治疗并做出是否停药的决策（证据级别：A；强推荐）。
消化系统不良反应的药学监护
1. 临床症状
抗体类抗肿瘤药物的消化道不良反应主要分3类，一类为ICIs所导致的免疫相关性胃肠道不良反应反应，包括免疫性腹泻与结肠炎、免疫性胰腺不良反应等；第二类为抗血管生成抗体类药物所导致的胃肠道穿孔；第三类为常见的恶心、呕吐、腹泻、便秘等症状，其中ADC药物发生率较高。
2. 处置建议
（1）免疫相关性消化道不良反应：CTLA-4单克隆抗体消化道不良反应发生率高于PD-1/PD-L1单克隆抗体，且二者联合使用会显著增高消化道不良反应的发生率及严重程度。免疫相关性消化道反应可发生于药物使用后的任何时间，甚至治疗结束后数月均有可能发生。建议尽早识别、及时足量激素治疗、快速升级。根据严重程度分级，给予分层治疗。轻度（1级）腹泻与任意等级的无症状淀粉酶、脂肪酶升高一般不需停止ICIs治疗，并进行对症处理（证据级别：A；强推荐）。2级以上腹泻与任意等级的胰腺炎需暂停或永久停止该类药物治疗并使用糖皮质激素治疗，若2 d内症状无缓解，考虑加用英夫利昔单抗，4级不良反应需永久停用该类药物（证据级别：A；强推荐）。具体分级与对症治疗可参照NCCN以及CSCO等指南进行处置。
（2）胃肠道穿孔：胃肠道穿孔是抗血管生成药物的常见不良反应。其中，贝伐珠单抗用于一线治疗卵巢癌时胃肠道穿孔的发生率为2%，作用机制可能与抑制微循环导致的胃肠道局部缺血有关；发生时间为贝伐珠单抗治疗后的50 d内，严重程度因人而异，轻者无任何症状，仅在影像学检查中体现；严重的患者伴有腹部脓肿、瘘管形成等。
对有腹腔炎症、肿瘤坏死、胃肠道梗阻等症状的患者建议慎用贝伐珠单抗；治疗期间患者若有腹痛等现象出现时，需及时排查是否有胃肠道穿孔的可能；若出现胃肠道穿孔，应立即给予相应对症治疗并永久停用贝伐珠单抗。
（3）恶心、呕吐等普通消化道不良反应：几乎所有的抗体类抗肿瘤药物都有可能出现恶心、呕吐等普通的消化道不良反应。在国内外指南中，国内上市的抗体类抗肿瘤药物除ADC药物以外均为极低致吐风险（≤10%），ADC药物为低致吐风险（30%≥发生率≥10%），给予常规止吐方案对症处置即可（证据级别：A；强推荐）。
（七）抗体类抗肿瘤药物的患者用药教育
患者用药教育要点
抗体类抗肿瘤药物的给药过程在医疗机构内完成，但很多不良反应发生在医疗机构之外，因此，有必要对患者进行用药教育。用药教育内容包括药品名称、药品保存方式、用药目的、药品剂量、用药频次、可能发生的不良反应类别、不良反应的主要临床表现、不良反应的程度判断、基本处理常识、需要定期监测的相关指标等。
关于用药目的、药品名称、药品剂量、给药频次等内容，在前文已有详细总结和推荐。关于不良反应，建议对十分常见的（发生率≥10%）不良反应和黑框警告的不良反应进行重点告知（表15）；对于方便识别轻重程度和轻症时可居家处理的患者，应进行不良反应详细教育，如皮疹、腹泻等，具体情况详见表16。对于发生严重不良反应的患者，建议及时就医处理。
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