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这名特立独行的口琴乐手，改变了癌症治疗的格局

2023年06月26日

▎药明康德内容团队编辑

詹姆斯·艾利森（James P. Allison）博士是杰出的免疫学家，因“发现了通过抑制负性免疫调节来治疗癌症的方法”与日本科学家本庶佑教授共同获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。在科学家的这层身份以外，他还是一名优秀的口琴乐手。他热爱音乐，成立过两支乐队，还曾受邀在美国著名的乡村音乐家威利·纳尔逊（Willie Nelson）的唱片派对上演出。

艾利森博士的座右铭是“勤奋工作，痛快玩耍”。数十年如一日，艾利森博士都努力践行着自己的座右铭，追随着自己对科学和生活的热情，并坚持做自己认为对的事情。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料带大家认识这位特立独行的科学家。

▲James P. Allison博士（图片来源：药明康德内容团队制作）

孩童时代因癌症痛失至亲

詹姆斯·艾利森出生于1948年，在美国得克萨斯州的一个小镇上长大。从小，艾利森就和他的两个哥哥大不一样，哥哥们喜欢激烈的体育对抗运动，而艾利森更喜欢一个人看书，或者捣鼓他的“科学实验”——在车库里解剖青蛙，有时他还会自制炸弹在家附近的小树林里进行测试。

无忧无虑的童年时光在小艾利森11岁那年被打破了，他第一次因为癌症失去了自己的至亲。在母亲患病的那些日子里，他眼看着母亲一天天地消瘦，然后卧床不起。但大人们从不和他谈论母亲的病情，他只知道母亲去医院接受治疗了，回来时脖子上有类似烫伤的疤痕。后来他才知道，母亲患上的是淋巴癌，脖子上的伤痕是放疗造成的损伤。1960年夏天的一个早晨，小艾利森坐在母亲的床边，握着她的手，静静陪伴母亲走完了她生命的最后一程。母亲的离去在年幼的艾利森心里蒙上了一层阴影。

然而，不久后，癌症的魔爪再次伸向了他的家人。艾利森15岁那年，他的两位叔叔也相继因癌症离世，一个死于黑色素瘤，另一个则是肺癌。当回忆起这段往事，艾利森博士表示，即使青少年时期多位家人因癌症去世的经历可能不是促使他最终走上免疫学研究道路的原因，但他知道，只要有机会，他都会将他的工作应用于治疗癌症。

独立“叛逆”的问题少年

由于母亲的早早去世、父亲身为乡村医生经常要出诊不在家，加上两个与他年龄差距悬殊的哥哥都早已成家过着自己的生活，艾利森十几岁的时候就已十分独立。不仅在生活上如此，在各类事物上艾利森都非常有主见，这使他一度被认为是个“叛逆”的问题少年。

例如艾利森上高中时，因为老师以宗教为由拒绝教授与达尔文进化论相关的生物课程，他也坚决拒绝上这门课。即使他被告知如果不学这门必修课就无法毕业，他也不为所动。在艾利森看来，不教进化论的生物课就好比不教牛顿定律的物理课，这纯粹是在浪费时间。

图片来源：123RF

在“罢课”期间，艾利森独自在体育馆旁的一间教室里看书，或在家自己做实验。当时，他这种不合群的做法使他不仅失去了一些朋友，还遭到了其他同学和老师的冷嘲热讽。但直到最后，“倔强”的艾利森都坚持没有妥协。在父亲和辅导员的帮助下，学校允许他通过另一门由得克萨斯大学开设的函授课程替代了这门课程，并顺利毕业。

这一段经历给了艾利森很多自己解决难题的经验，同时也磨砺了他的心智，使他在日后探索科学的道路上能在遭受质疑时毫不动摇、坚定地开展研究，并证明自己的观点。

认识T细胞，醉心免疫学研究

在职业道路的选择上，艾利森起初想像他的父亲一样成为一名医生。然而13岁时，在中学辅导员和数学老师的培养下，他开始对科学产生了兴趣。16岁时，艾利森就从高中提前毕业，前往得克萨斯大学学习。

尽管艾利森是作为医学预科生被录取的，但他很快便确认了自己的志向所在——成为一名科学家。艾利森意识到，成为一名医生需要对现有知识的准确应用，并且丝毫不能犯错，而成为一名科学家需要提出假设并不断试错，产生的答案将帮助产生更好的假设。对他来说，在科学研究过程中提出假设然后检验假设，这要有趣得多。因此，在这一次选择时，他毫不犹豫地选择了科学探索。

从大二开始，艾利森就在得克萨斯大学生物化学系的一名助理教授的实验室做清洗玻璃器皿的兼职。久而久之，他争取到了帮别人做实验的机会。最终，还是一名本科生的他也争取到了属于自己的科研项目。在这些最初的研究中，他培养了自己在科研方面准确和严谨的态度。

不过，艾利森彻底投入免疫学研究的怀抱还要从一场关于T细胞的讲座说起。在那场讲座中，艾利森了解到这种小小的细胞能在人体中穿梭，针对性地识别出那些有害的细胞——被病毒感染的细胞或是肿瘤细胞，然后根除这些异常的细胞。T细胞的神奇能力深深地震撼了艾利森，他一下就被迷住了。

图片来源：123RF

当他在课后向教授提出T细胞究竟是怎么识别出“坏细胞”的疑问时，教授的回答是：“没人知道。”这名教授甚至不认为有T细胞这种东西存在，因为他是一个彻彻底底的抗体专家，他认为那只是某种吸收了抗体分子的奇怪巨噬细胞。

但教授的回答并没有说服艾利森，他决定投身于免疫学研究，自己找出这个问题的答案。从那以后，了解T细胞是如何工作的成为了艾利森最为痴迷的科学问题，在完成博士训练后，艾利森开始了围绕T细胞的独立研究生涯。

发现T细胞的“刹车系统”，改变癌症治疗格局

在艾利森博士刚开始开展研究时，T细胞受体（TCR）还没有被发现，尽管文献中有许多信息，但都未成体系，参考价值并不高。所以，找到TCR并解析出其结构是当时免疫学家们共同追求的“圣杯”。艾利森博士也将它作为自己探索T细胞奥秘的起点。在学生的帮助下，艾利森博士很快便鉴定出了TCR的蛋白结构。

在取得这一成果后，艾利森博士将研究重点继续聚焦于T细胞研究，尤其是T细胞的调控机制。这一研究方向的确立促使他从基础免疫学家过渡到肿瘤免疫学家，并最终因发现CTLA-4的治疗潜力获得了诺贝尔奖。同年，与艾利森博士共享该奖项的还有本庶佑教授。

▲2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者（图片来源：药明康德内容团队制作）

艾利森博士的团队一直从事CD28的研究，这是一种T细胞表面的共刺激分子受体，在他们看来，这是启动免疫反应的“油门踏板”。在研究CD28的同时，另一个与CD28高度同源的分子CTLA-4引起了他的兴趣。领域内的其他学者认为它是另一个“油门踏板”分子，但是艾利森博士团队的研究表明，CTLA-4实际上是一个停止免疫反应的“刹车系统”。这个发现给予了他灵感——也许免疫系统无法识别癌症的原因是由于癌细胞通过激活CTLA-4向T细胞传递了免疫抑制信号，使其能够逃脱免疫系统的攻击。从这项研究开始，他之后的研究生涯开始步入肿瘤免疫学的轨道。

为了证明CTLA-4是停止免疫反应的“刹车系统”，艾利森博士立即设计了实验对他的假设进行验证。结果不出所料，他们向各种不同肿瘤模型小鼠体内注入了CTLA-4的抗体后，都观察到了肿瘤的消退。这些实验结果让艾利森博士清楚地意识到，一种治疗肿瘤的潜在方法已然诞生了。

▲PD-1抗体与CTLA-4抗体作用图（图片来源：药明康德内容团队制图）

1995年，艾利森博士在旧金山举行的国际免疫学家大会（International Congress of Immunologists）公布了这些研究数据。然而，学界并未对他的成果加以重视。当时，肿瘤免疫学领域正处于低谷，经历了多次试验失败后，人们开始认为肿瘤免疫学是小鼠模型的特性，不会在人类身上发挥作用。艾利森博士的主张一次又一次地遭到怀疑，但他一如既往地坚持着自己的观点，并对于自己的数据持有强烈的信心。在他的坚持和积极推动下，终于有生物技术公司愿意将他的研究成果进行临床转化。

2011年，在众多新药开发人员和科学家们的努力下，一种全新的癌症治疗方法——CTLA-4抗体ipilimumab经FDA批准上市了！艾利森博士曾在一份声明中提到：“我们的愿景是，通过加速新颖和协同疗法的发现，使癌症治愈成为可能。”现在，这一愿景在一小部分癌症患者中已经变得触手可及。

勤奋工作，痛快玩耍

在艾利森博士的整个科研生涯中，他把“勤奋工作，痛快玩耍”的座右铭进行了完美的诠释。

艾利森博士对乡村音乐情有独钟，早年在圣地亚哥时，他就曾在一支得克萨斯老乡组建的乐队中担任口琴乐手，每周二晚上固定在一家酒吧进行演出。这样的愉快时光维持了一年，直到这支乐队决定搬回得克萨斯。这种与音乐的互动是他生活的重要组成部分，充实着他的精神世界。

2008年，他与一些来自免疫肿瘤学领域的同行成立了一支名为“The Checkpoints”的乐队。他们经常在科学会议上表演各种曲风的歌曲，享受音乐带来的快乐。在休斯敦，艾利森博士还成立了他的第二支乐队，名为“The CheckMates”。除了乐队的演出，他还经常参加摇滚音乐节表演口琴，并两次受邀在乡村音乐家威利·纳尔逊的唱片派对上演出。这些生活中的愉快经历对艾利森博士来说和科研经历同样重要，且令他无法忘怀。

后记

回顾自己的多年科研成果，艾利森博士甚感欣慰。在诺贝尔奖获得者的自传中他写道：“作为一名基础科学家，我很幸运地看到了我的研究成果能被转化为一种强大的潜在癌症治疗策略。我的第一个患者莎朗·贝尔文（Sharon Belvin）在22岁时被诊断出黑色素瘤，24岁时已经病入膏肓。在临床试验中接受CTLA-4抗体治疗后，莎朗已经13年无癌。现在，她有了两个孩子，在一个充满活力的家庭里享受生活。每当讲起这个故事时我总是忍不住落泪。与她的相识是我第一次体会到，一名基础科学家多年的研究成果能够对患者产生多大的影响。她和许多其他从抗CTLA-4疗法中获益的患者的经历为我继续改进这种疗法、造福更多患者提供了灵感。”

目前，艾利森博士在MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）担任免疫学系的副主任，在这个有史以来我们第一次可以在一句话中同时提及“癌症”和“治愈”的时代，继续探索着通过抗CTLA-4疗法改善抗肿瘤反应的方法。当然，他也还在“痛快玩耍”，在两支乐队中继续担任口琴乐手，享受音乐，享受生活。

参考资料：

[1] James P. Allison Biographical. Retrieved June 16, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/allison/biographical/

[2] James P. Allison Facts. Retrieved June 16, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/allison/facts/

[3] Professor James Allison. Retrieved June 16, 2023, from https://www.whatisbiotechnology.org/index.php/people/summary/Allison

[4] The entrepreneur behind the cancer immunotherapy revolution. Retrieved June 16, 2023, from https://www.statnews.com/2019/04/29/nils-lonberg-entrepreneur-behind-cancer-immunotherapy-revolution/

[5] Jim Allison believed in the power of T cells—when hardly anyone else did，Retrieved June 16, 2023, from https://cancerhistoryproject.com/article/jim-allison-believed-in-the-power-of-t-cellswhen-hardly-anyone-else-did/

[6] Immunotherapy innovator Jim Allison’s Nobel purpose，Retrieved June 16, 2023, from https://www.mdanderson.org/publications/conquest/immunotherapy-innovator-jim-allisons-nobel-purpose.h36-1592202.html

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责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

2023年06月27日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

提及“癌症”和“治愈”的时代，继续探索着通过抗CTLA-4疗法改善抗肿瘤反应的方法。勤奋工作，痛快玩耍。