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【菁医圆桌访谈】袁响林教授、张涛教授、陶凯雄教授：临床研究和真实世界研究双重验证，替雷利珠单抗联合化疗在局晚期胃癌围手术期治疗中具有良好前景

2023年06月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

我国是胃癌大国，2020 年新发胃癌病例超过47万例，死亡超过37万例。由于症状隐匿且缺乏特异性，中国进展期胃癌患者占比超过40%。对于可切除局部进展期胃癌，围手术期治疗是提高整体疗效、改善预后的重要环节，但是目前围术期标准化疗的疗效有限。近年来，随着晚期胃癌治疗步入一线免疫时代，围手术期免疫治疗在局部晚期胃癌中的应用成为研究热点。

【肿瘤资讯】特邀专访了华中科技大学同济医学院附属同济医院袁响林教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院张涛教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院陶凯雄教授，围绕局部晚期胃癌围术期免疫治疗研究进展及发展方向展开深度探讨。

本期特邀专家—袁响林教授

袁响林教授

二级教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学同济医学院第二临床学院副院长
华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤医院院长
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会放射防护专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志委员会副主任委员
湖北省医学会放射治疗专业委员会候任主任委员
武汉市医学会肿瘤学会主任委员
人卫社八年制教材《肿瘤学》副主编
擅长领域：消化道肿瘤的综合治疗及放射性肺损伤的基础研究
文章发表：以第一作者或通讯作者在Lancet oncology、Lancet lnfection disease、JCO、CCR、Autophagy、Annals of Oncology等国际期刊发表论文100余篇。

本期特邀专家—张涛教授

张涛教授

二级教授，主任医师，博士生导师

华中科技大学附属协和医院肿瘤中心主任
中国医师协会肿瘤医师分会     常委
中国研究型医院学会肿瘤专委会副主委
CSCO胰腺癌专家委员会   副主委
CSCO结直肠癌、胃癌专家委员会常委
湖北省医师学会肿瘤医师分会副主委
湖北省抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专委会主任委员

本期特邀专家—陶凯雄教授

陶凯雄教授

主任医师、二级教授、博士生导师

华中科技大学附属协和医院普外科主任、胃肠外科主任，消化病研究所副所长

中华医学会外科学分会胃肠学组委员

中国医师协会外科医师分会常委、微创外科医师专委会常委、肥胖与糖尿病外科医师专委会常委

中国抗癌协会腹膜肿瘤专委会副主任委员、胃癌专委会常委、大肠癌专委会常委、胃肠间质瘤专委会常委

中国研究型医院学会机器人腹腔镜外科专委会副主任委员、结直肠肛外科医师专委会副主委、肥胖与代谢外科专委会常委

中国医师协会结直肠肿瘤分会委员、器官功能保护专委会副主委、微创解解剖学组副组长

武汉医学会普外分会主任委员

湖北省医学会腹腔镜外科分会主任委员湖北省医学会普外分会副主任委员

可切除局部晚期胃癌围术期标准化疗方案的疗效仍有待提升

袁响林教授：对于中晚期胃癌，围术期治疗非常重要。围术期治疗包括新辅助治疗和辅助治疗，在新辅助治疗方面，2023年CSCO指南将SOX方案作为Ⅰ级推荐，DOS方案和FLOT4方案作为Ⅱ级推荐，XELOX方案和FOLFOX方案作为Ⅲ级推荐；在辅助治疗方面，2023年CSCO指南将SOX方案和XELOX方案等作为Ⅰ级推荐，将S-1×1-DS×7-S1至1年等方案作为Ⅱ级推荐，FOLFOX方案作为Ⅲ级推荐。

目前胃癌新辅助化疗方案的病理完全缓解（pCR）率约为10%，三药方案的疗效提高不明显。另外国内研究显示胃癌新辅助放化疗的pCR率在20%左右，仍有提高的空间；D2根治性手术及术后辅助化疗明显改善了进展期胃癌患者的预后，但是超过一半的患者术后会复发，这部分患者的疗效仍有待提高。

胃癌围术期免疫治疗研究取得重大进展，替雷利珠单抗崭露头角

张涛教授：随着免疫治疗在晚期胃癌中循证证据的不断积累，彻底改变了晚期胃癌的治疗格局。CheckMate 649、ORIENT-16、RATIONALE 305等多项Ⅲ期临床研究的开展，夯实了免疫联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的地位。这也为免疫治疗在胃癌围术期的探索提供了良好契机。

近年来，胃癌围手术期免疫治疗的价值已受到越来越多的关注，多项临床研究持续开展，并取得了初步成果。例如由陶凯雄教授带领的协和医院胃肠外科团队开展的探索替雷利珠单抗联合SOX方案用于进展期胃/胃食管结合部腺癌新辅助治疗的WuhanUHGI001研究显示，免疫联合化疗新辅助治疗的pCR率达到25%，主要病理缓解（MPR）率达到53.1%，疾病控制率（DCR）高达90.6%；且该方案也显示出了良好的安全性。提示免疫联合治疗在胃/胃食管结合部腺癌的新辅助治疗中具有良好前景。

近期，陶凯雄教授和张鹏教授开展的替雷利珠单抗联合化疗用于局晚期胃癌新辅助治疗的真实世界对照研究结果在Frontiers in Immunology期刊发表，再一次验证了替雷利珠单抗联合化疗在局晚期胃癌围术期治疗中的临床价值。可以看到，与新辅助化疗相比，新辅助化疗联合替雷利珠单抗在手术时间（210.5±70.4 min vs. 237.6±68.4 min, P=0.732）、术中出血量（157.8±75.9 ml vs. 149.1±92.5 ml, P=0.609）、淋巴结清扫数量（24.7±9.3 vs. 28.1±10.3, P=0.195）等方面无显著差异，但在R0切除率(100% vs. 89.9%，P=0.019)和pCR率(26.0% vs. 3.4%)方面却显著更高。这即意味着新辅助化疗联合替雷利珠单抗在未增加围手术期并发症发生率的情况下，可显著提高局部晚期胃癌的疗效和R0切除率。该真实世界研究作为一项对照研究，可能更有力的体现了免疫治疗再胃癌围术期治疗中的优势与价值。

陶凯雄教授：我国进展期胃癌患者比例高，根据中国胃肠肿瘤外科联盟的统计数据，局部进展期胃癌的比例高达70.8%。对于进展期胃癌，特别是ⅢB及ⅢC期的患者，其根治术后的5年总生存（OS）率仍难以突破50%。尽管D2根治性手术及术后辅助化疗明显改善了进展期胃癌患者的预后，但是复发率仍然高达50%~80%。通过围手术期治疗可降低肿瘤分期、提高R0切除率，减少术后复发率，改善患者整体预后，因此成为进展期胃癌治疗的重点。

虽然全球胃肠外科医生的围手术期治疗目标基本相同，但是亚洲和欧美的围手术期治疗模式却有地域性差异。例如欧洲MAGIC研究奠定了围手术期化疗在进展期胃癌治疗中的地位，其确定了可手术切除的胃癌或低位食管癌以及食管胃结合部癌，ECF方案（表柔比星+顺铂+5-FU）可以作为其围手术期的标准治疗方案，但是患者的总体生存期仍然较差。而中国RESOLVE研究显示，围术期SOX化疗相比辅助ÇapOx化疗可以显著提高患者的无复发生存（DFS）。此外，围手术期SOX获得了更佳的R0切除率和肿瘤降期，展示了双药围术期化疗的无复发生存优势，奠定了我国胃癌围术期治疗的新标准。虽然局部进展期胃癌术前新辅助化疗方案已得到指南推荐，但是其在提升病理缓解方面疗效有限，新辅助化疗的pCR率仅为5%~10%，三药方案亦未有显著提升。长期随访显示术后复发率和转移率仍然较高，因此新辅助治疗策略亟需进一步优化。

我们发起WuhanUHGI001研究的初衷，就是希望通过免疫治疗联合SOX方案，进一步提升胃/胃食管结合部癌新辅助治疗的疗效，为患者带来更大的生存获益。我们这项研究的疗效数据已于2022年8月30日发表于Frontiers in Oncology杂志，研究结果非常令人振奋，这也为我们进一步探索替雷利珠单抗联合SOX方案的临床应用价值奠定了良好的基础。

在今年ASCO年会上，胃癌围术期免疫治疗也是一个热点方向，两项免疫围术期治疗以口头报告的形式公布，为免疫围术期治疗带来了更多的证据和思考：一项是评估纳武利尤单抗联合化疗用于胃/胃食管结合部腺癌亚洲患者辅助治疗的疗效和安全性的Ⅲ期ATTRACTION-05研究公布最新数据，未能达到无复发生存（RFS）的主要终点，3年RFS率纳武利尤单抗联合化疗组为68.4%，安慰剂联合化疗组为65.3%；另一项是中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队开展的一项Ⅱ期研究，显示围手术期特瑞普利单抗加化疗可以提升可切除局部晚期胃或胃食管结合部癌患者的pCR率，再一次为免疫围术期治疗增添了证据。

筛选人群和优化联合治疗方案是胃癌围术期免疫治疗重要探索方向

袁响林教授：ATTRACTION-05研究开展的初衷是探索在术后化疗基础上加上免疫治疗是否能进一步提高疗效，非常可惜研究结果为阴性，提示辅助免疫治疗需要根据生物标志物甄别获益人群，例如，PD-L1 CPS≥5患者、dMMR/MSI-H患者和EB病毒阳性患者对免疫治疗的效果比较好，HER2阳性患者使用抗HER2治疗联合免疫治疗及化疗可以取得较高的缓解率。另外从肿瘤微环境来看，陶凯雄教授团队研究发现肿瘤浸润T细胞比例与免疫治疗疗效和预后有显著相关性，这也是预测疗效的重要指标。

此外，提高围手术期免疫治疗的疗效的方法还有联合治疗，例如联合放疗和抗血管生成治疗等，目前复旦大学附属肿瘤医院章真教授正在开展局部晚期胃癌辅助放化疗+免疫治疗+抗血管生成治疗研究，期待取得好的结果，很多类似的研究也正在设计过程中，希望能找出有效的新方案。

张涛教授：新辅助治疗方案通常参考晚期一线治疗方案，目前免疫联合化疗是HER2阴性晚期胃癌的标准一线治疗方案，WuhanUHGI001研究也证实，免疫联合化疗在可切除胃癌的新辅助治疗中具有良好前景。而对于HER2阳性晚期胃癌，从KEYNOTE-811研究结果可见，靶向联合免疫和化疗是极具潜力的新辅助治疗方案。

在可切除胃癌辅助治疗方面，我们注意到ATTRACTION-05研究结果阴性为未来免疫辅助治疗研究提供了重要参考，正如袁响林教授所说，未来探索方向是优化人群和改变联合治疗策略。此外，辅助治疗方案不仅要考虑疗效和安全性，也要考虑方案的便捷性，以提高患者长期治疗的依从性。

目前我们认为化疗联合免疫治疗是非常有潜力的胃癌围手术期治疗方案，在化疗药物选择上，氟尿嘧啶、铂类以及紫杉类依然是重要选择；在免疫药物选择上，目前证据比较充分的是PD-1单抗，另外还可以选择两种免疫检查点抑制剂联合，以及双特异性抗体等。此外，有研究表明在免疫联合化疗基础上加入放疗可以提高疗效，但是还需要大规模的Ⅲ期随机对照研究来证实。

陶凯雄教授：胃癌是高度异质性肿瘤，应根据组织病理学与分子病理学分类，探索不同的围手术期治疗策略。对于HER2阳性晚期胃癌，抗HER2治疗已成为标准一线治疗方案，围手术期治疗能否联合抗HER2靶向药物值得关注；多数学者认为，dMMR/MSI-H的胃癌作为一种特殊的亚型，对化疗的敏感性较低，故不建议使用单纯围手术期化疗。对于这部分人群，免疫联合化疗的围手术期治疗模式值得探索。总之，对于胃癌围手术期治疗，应该根据患者的分子病理特点，进行多学科讨论后选择个体化的治疗方案。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕

2023年07月10日

汪惠斌

歙县人民医院 | 肿瘤内科

对于可切除局部进展期胃癌，围手术期治疗是提高整体疗效、改善预后的重要环节。

2023年07月10日

梁留峰

叶县人民医院 | 消化内科

进展期胃癌患者占比超过40%