北京大学肿瘤医院
消化肿瘤内科 主任医师
北京清华长庚医院
肝胆肿瘤科 执行主任
CSCO胆道肿瘤专家委员会常委
CSCO胰腺癌专家委员会常委
CSCO肝癌专家委员会委员
中国老年医学学会肿瘤分会副会长
6月的胆道肿瘤月评无疑会是撷英荟萃的，正值6月初ASCO的召开。在此，分享参加ASCO会议的学术收获。
精准与免疫依然是进展颇丰。特别是，明星靶点HER2炙手可热。口头报告4008汇报了抗HER2双抗zanidatamab的数据（HERIZON-BTC-01研究），80例未经抗HER2治疗的BTC患者总计有效率高达41.3%，DoR超过1年。口头报告4007图卡替尼Tucatinib联合曲妥珠单抗二线治疗30例晚期BTC患者 (SGNTUC-019研究)，有效率更是高达46.7%；另外还有ADC药物T-DXd比较了ct DNA 与组织样本的效果，ORR 50% vs 36.4%, mOS 10.8个月 vs 7.1个月。这些研究都在HERB研究的基础上，进一步验证了HER2治疗在BTC的巨大潜力，有望直指一线领域。另一个明星靶点FGFR的新药RLY-4008则展现出新一代超选择纯FGFR2抑制剂的高有效性和克服耐药突变的能力。今年的ASCO也带来了全新的靶点LAT1，虽然只有1例有效的病人，但是精准的患者选择（LAT1高表达），精准有效的不良反应探索（NAT2 非快速表型的选择），精准的药物作用机制探索（LAT1抑制剂经胆汁代谢从而推测可能胆管肿瘤有效），良好的随机对照设计，这些都让人眼前一亮。特别的是IDH靶点，尝试PARP抑制剂olaparib 联合PD-L1 durvalumab治疗IDH阳性的胆管癌患者，10例IDH1 和IDH2 阳性的CAA患者，DCR仅30%, PFS 1.97个月，由于有效性未达预期，该研究终止。这里值得一提的是，摘要4087和4113也是PARP抑制剂联合免疫治疗晚期BTC患者，均未达到主要终点而失败。
在免疫治疗领域，帕博利珠单抗的KEYNOTE-966研究报告了生活质量相关的分析，验证了一线免疫联合化疗的安全性。应杰儿教授的随机对照二期，则探讨了在免疫基础上联合安罗替尼的可能性。
总之，BTC的治疗全面进入了免疫与精准治疗时代，在一线PD-L1/PD-1唱主角的大背景下，HER2/FGFR/LAT1/HRR等一干精准治疗粉墨登场，ASCO精彩的学术盛宴为我们本期双月评，添了许多的亮色。
本期检索了2023年3月28日至2023年6月6日期间发表的最新文献以及BTC相关最新指南。现挑选6篇文献进行专家点评，优选3篇最新指南以及8篇IF≥5的文献进行泛读,供大家参考阅读。
本期文献检索和内容编辑得到了基石医学团队的大力帮助。
点评文献
Are FGFR and IDH1-2 alterations a positive prognostic factor in intrahepatic cholangiocarcinoma? An unresolved issue.
FGFR和IDH1-2基因变异是肝内胆管癌的有利预后因素吗？未解决的问题
文献引用：Brandi G, et al. Front Oncol. 2023 Apr 24;13:1137510. [PMID: 37168376. doi: 10.3389/fonc.2023.1137510]
期刊：Frontiers in oncology（IF= 5.738）
文献类型：生物标志物、FGFR基因变异、IDH1/2突变
肝内胆管癌中，FGFR基因变异和IDH1/2突变的预后意义仍存在争议，一些研究报告了相互矛盾的结果。本综述收集了这些研究中的可用数据，以分析肝内胆管癌中FGFR2和IDH1/2基因变异的预后意义。
FGFR2重排或融合是肝内胆管癌中最常见的基因变异，发生在3%至15%的肝内胆管癌患者中。初步研究显示，FGFR2重排/融合患者的OS显著长于FGFR2野生型患者（详见表1：Javel et al.和Graham et al.研究）。FGFR2/3变异患者的OS也显著长于FGFR2/3野生型患者（详见表1：Churi et al.和Jain A et al.研究）。需注意的是，FGFR基因变异患者的生存获益有可能和FGFR靶向药物的使用有关，有待进一步证实。另一方面，也有少量研究表明FGFR基因变异与预后没有显著相关性。详见表1。而对于IDH1/2突变，IDH1在肝内胆管癌患者中的发生率约为13.1%。有研究表明IDH1/2突变可切除肝内胆管癌患者的OS显著长于野生型患者（详见表2：Rizzato et al.、Ma et al.和Wang et al.研究）。然而，也有研究表明，IDH1/2基因变异与肝内胆管癌患者的预后无关（Javle et al.，P=0.56；Zhu et al.，P=0.96；Goyal et al.，P=0.17）。详见表2。
总体而言，尽管目前可获得的研究总体质量较差，但可以推断出FGFR2重排和FGFR2/3变异肝内胆管癌患者的生存结局有更好的趋势。然而，IDH1/2突变的积极预后作用仍不明确。因此，需要开展设计良好且具有足够样本量的临床试验，以明确肝内胆管癌致癌基因变异的预后意义。
右划查看表2
CCA的异质性和罕见性使其难以开发有效的治疗策略。因此，有必要更好地了解引起CCA肿瘤发生的分子和遗传变异，以及开发新的治疗方法。近年来，分子分型技术的进展为CCA的基因组景观提供了新的见解。TP53、KRAS、IDH1/2和FGFR2等基因的突变被确定为各种类型CCA中相对常见的，并可能具有预后和治疗方面的意义。目前已经在近40％的胆管肿瘤中鉴定出潜在的治疗靶点，最有前途的iCCA患者包括异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和纤维母细胞生长因子受体2（FGFR2）。已经批准使用的抗FGFR药物包括Pemigatinib、Infigratinib和Futibatinib以及抗IDH疗法Ivosidenib用于预治疗患者。
但FGFR和IDH1/2基因突变对CCA预后的影响目前仍然未知。本文综述了有关FGFR和IDH1/2基因突变对CCA预后影响的研究。FGFR基因可以影响细胞的增殖、成分和代谢，从而影响ICC的病理特征和预后。但研究结果不一，有研究显示FGFR基因突变的ICC患者OS较野生型较长，提示与较好预后相关。也有研究显示FGFR基因不是CCA的预后引子。而其他研究显示FGFR基因突变的OS研究，可能与使用针对FGFR靶向的靶向药物有关。IDH1/2基因会影响氨基酸代谢，从而引起代谢通路的改变。与FGFR基因相比，的突变与预后关系的研究更少， 有的研究认为IDH1/2突变的ICC患者具有较好的预后，而且生存时间更长，患病后复发和死亡率较低而也有相反的结果。
总体而言，有关FGFR和IDH1/2基因突变对CCA预后影响的研究档次有待提高，仍需奥深入研究。也提示对iCCA的基因组和分子基础的理解正在迅速发展。基于肿瘤特定基因组和分子特征的个性化医学应用在不久的将来可能成为iCCA治疗的越来越重要的组成部分。
Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial
对比帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂与吉西他滨联合顺铂治疗晚期胆道癌 (KEYNOTE-966)：一项随机、双盲、安慰剂对照、3期试验
文献引用： Kelley RK, et al. Lancet. 2023 Jun 3;401(10391):1853-1865. [PMID: 37075781. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00727-4]
期刊：Lancet（IF= 202.731）
文献类型：免疫联合化疗、一线治疗
大多数胆道癌存在免疫抑制微环境，免疫单药治疗的客观缓解率较低。KEYNOTE-966研究旨在评估晚期胆道癌患者中，在吉西他滨+顺铂标准化疗的基础上联用帕博利珠单抗能否改善预后。
KEYNOTE-966研究是一项在全球175个医疗中心进行的随机、双盲、安慰剂对照、3期试验。纳入1069例初治不可切除局部晚期或转移性胆道癌患者，随机1：1接受200mg的帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂化疗（n=533）或安慰剂联合化疗（n=536）。主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。
中位随访时间为25.6个月，最终分析结果显示,帕博利珠单抗联合化疗组的中位OS为12.7个月，显著高于对照组的10.9个月（HR=0.83，P=0.0034）。并且，在大多数预先指定的亚组中，帕博利珠单抗联合化疗组均有获益，包括PD-L1 联合阳性评分（CPS）＜1和≥1的亚组。第一次中期分析显示，帕博利珠单抗组和安慰剂组的ORR均为29%（P=0.47），中位DOR分别为9.7和6.9个月，中位PFS分别为6.5个月和5.6个月（HR=0.86，P=0.023）。事后分析显示，最终分析中的ORR和PFS结果与中期分析相似。本研究未发现新的安全性信号，两组的安全性相似。提示帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂可作为不可切除局部晚期/转移性胆道癌患者的一线治疗新选择。
图：最终分析中意向治疗人群的OS（左）和第一次中期分析中意向治疗人群的PFS（右）
KEYNOTE-966是首个，也是目前唯一一个公布结果的PD-1单抗联合化疗一线治疗晚期胆道恶性肿瘤的全球多中心III期临床研究，其结果表明帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂（GC）作为一线治疗，与单独应用GC相比，能显著延长晚期胆道恶性肿瘤患者的中位总生存时间（OS）。在TOPAZ-1研究的基础上，KEYNOTE-966进一步确认了PD-1/PD-L1免疫治疗在胆道恶性肿瘤中的地位。
KEYNOTE-966和TOPAZ-1在许多方面相似，但也数项差异。一是吉西他滨的使用时间。在TOPAZ-1中，吉西他滨限定为8个周期，而在KEYNOTE-966中，吉西他滨可持续使用至疾病进展或无法耐受的毒副作用，没有最大使用周期的限制。KEYNOTE-966和TOPAZ-1中不同的吉西他滨使用时间反映了临床实践的异质性，并提供了适应全球不同临床实践标准的互补数据；此外，亚组分析表明，肝内胆管癌（ICC）与肝外胆管癌（ECC）、胆囊癌（GBC）患者的病理学特征及对治疗方案的敏感性也有差异，KEYNOTE-966研究中ICC亚组的OS获益更明显，提示化疗联合免疫的方案可能是ICC患者的更优选择之一。KEYNOTE-966对生物标志物与治疗疗效的相关性方面进行了深入的探索，包括PD-L1表达和病毒性肝炎状态。与胃癌不同的是，KEYNOTE-966与TOPAZ-1均未发现PD-L1高表达与化疗联合免疫治疗改善预后之间的关联。
次要终点方面，帕博利珠单抗组无进展生存期（PFS）未获得具有显著差异的改善，治疗组之间在客观缓解率方面也没有统计学差异。这可能由于评估胆道恶性肿瘤患者的无进展生存期较为复杂，并且通常需要结合非影像学检查，如胆道梗阻、肝功能和血清肿瘤标志物CA19-9的表达。因此，按照RECIST 1.1标准评估的PFS可能不是胆道恶性肿瘤患者的最佳指标。
总之，KEYNOTE-966证明在晚期一线胆道恶性肿瘤患者中，帕博利珠单抗联合GC方案与单独GC方案相比，在OS方面取得了统计学上显著且具有临床意义的改善，没有出现新的安全信号。帕博利珠单抗联合GC可能是这一患者群体新的治疗选择。
Phase 2 trial of bintrafusp alfa as second-line therapy for patients with locally advanced/metastatic biliary tract cancers
Bintrafusp alfa 二线治疗局部晚期/转移性胆道癌的2期临床试验
文献引用： Yoo C, et al. Hepatology. 2023 Apr 3. [PMID: 36999533. doi: 10.1097/HEP.0000000000000365]
期刊：Hepatology（IF= 17.298）
文献类型：免疫治疗、二线治疗
Bintrafusp alfa是一种首创双功能融合蛋白，能同时靶向PD-L1和TGF-β通路。在一项1期研究的扩展队列中，Bintrafusp alfa在30例一线化疗后疾病进展的亚洲胆道癌患者中显示出临床活性和可管理的安全性。
本项多中心、单臂、开放标签、2期研究，纳入一线铂类化疗不耐受或治疗失败的局部晚期或转移性胆道癌患者，接受Bintrafusp alfa静脉注射，剂量为1200mg，每2周一次。本研究包括20天的筛选期、治疗期、12周安全性分析和长期生存随访。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、持续缓解率（定义为缓解持续≥6个月）、安全性、无进展生存期（PFS）等。
研究共入组159例患者。中位随访16.1个月。其中17例患者获得客观缓解，3例患者完全缓解，ORR为10.7%，中位DOR为10.0个月。17例缓解患者中，10例患者的缓解持续≥6个月。中位PFS为1.8个月，中位总生存期（OS）为7.6个月，6个月和12个月OS率分别为57.9%和38.8%。159例患者中，62.3%的患者发生治疗相关不良事件（TRAE），26.4%的患者发生≥3级TRAE，9.4%的患者因TRAE停止治疗。
本研究未达到预定的主要终点。但总的来说，10.7%的ORR表明Bintrafusp alfa在局部晚期/转移性胆道癌中具有一定潜力。需在后续研究中探索可识别缓解的生物标志物和可能的联合治疗策略。
图：接受Bintrafusp alfa治疗患者的无进展生存期（左）和总生存期（右）
Bintrafusp alfa作为首个双功能抗体/融合蛋白，其研发初衷是使其除了具有结合PD-L1的活性，同时亦能阻断TGF-β通路，而该通路的活化已被证明与胆道恶性肿瘤淋巴结/远处转移相关，更可作用于肿瘤微环境介导肿瘤细胞的免疫逃逸。因此，该药物曾被寄予可提高免疫治疗疗效、逆转免疫治疗耐药的厚望，并在早期研究中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。
本研究探索了Bintrafusp alfa在晚期胆道恶性肿瘤二线治疗中的疗效及安全性。然而，令人遗憾的是，本研究未能达到预设终点，ORR为10.7%，中位PFS仅为1.8个月。研究结果再一次提出了这一临床困惑，即单独使用免疫治疗在未经选择的胆道恶性肿瘤患者二线治疗中是否能实现临床获益？道阻且艰，行则将至。我们看到，目前已获得阳性结果的TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究均采取了一线化疗联合免疫治疗的策略，而二线治疗中目前仍有较多患者在一线治疗中未接受过免疫治疗，结合目前标准二线化疗和单独免疫治疗有效率（5%~10%）不令人满意的现状，后续研究中除了积极探索新的治疗靶点，更应着重考虑优化大部分无精准治疗靶点的胆道恶性肿瘤患者的二线治疗策略，如适当调整治疗强度下的化疗/靶向联合免疫治疗的模式，从而惠及更多的二线治疗患者人群。
Dabrafenib plus trametinib in BRAFV600E-mutated rare cancers: the phase 2 ROAR trial
达拉非尼联合曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变罕见肿瘤：2 期 ROAR 试验
文献引用：Subbiah V, et al. Nat Med. 2023 May;29(5):1103-1112. [PMID: 37059834. doi: 10.1038/s41591-023-02321-8]
期刊：Nature medicine（IF= 87.241）
文献类型：靶向治疗、MEK抑制剂、BRAF抑制剂
达拉非尼可选择性地抑制突变的BRAF激酶，而曲美替尼可抑制MEK1和MEK2的激活和激酶活性。两者联合可阻断致癌MAPK信号通路，抑制BRAF V600E突变细胞的生长和存活。这一组合已获FDA批准用于治疗BRAF V600E突变不可切除或转移性实体瘤。
RORA研究是一项多中心、单臂、篮式二期研究，旨在探索达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变罕见肿瘤中的疗效和安全性。本文报道了ROAR研究中所有队列的最终结果（截止至2021年12月10日），纳入瘤种包括未分化型甲状腺癌（n=36）、胆道癌（n=43）、胃肠道间质瘤（n=1）、小肠腺癌（n=3）、低级别胶质瘤（n=13）、高级别胶质瘤（n=45）、毛细胞白血病（n=55）和多发性骨髓瘤（n=10）,共206例患者。
研究结果显示，未分化型甲状腺癌、胆道癌、胃肠道间质瘤、小肠腺癌、低级别胶质瘤、高级别胶质瘤、毛细胞白血病和多发性骨髓瘤患者的ORR分别为56%、53%、0%、67%、54%、33%、89%和50%。中位PFS分别为6.7个月、9.0个月、未达到、不可评估、9.5个月、5.5个月、不可评估和6.3个月。中位OS分别为14.5个月、13.5个月、未达到、21.8个月、不可评估、17.6个月、不可评估和33.9个月。 总人群中，181例（87.9%）患者报告了任何级别治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良事件为发热（40.8%)、疲乏（25.7%)、寒战 （25.7%)、恶心（23.8%)和皮疹（20.4%）。
表：达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变罕见肿瘤的缓解情况
7%~15%的癌症可检测出BRAF突变，主要突变类型为BRAF V600E。我国上海中山医院的研究数据显示BRAF V600E变异患者更可能出现大肿瘤、多发性肿瘤，以及更多的血管/胆管侵犯，OS及PFS更差。
BRAF激酶抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼目前已被美国FDA批准作为BRAF V600E突变“tumor agnostic”适应症，这项批准主要基于3项临床研究的数据，ROAR、MATCH及一项儿童研究。ROAR研究作为此项批准依据的基础之一，是针对BRAF V600E突变的泛癌种（共纳入包括胆道恶性肿瘤在内的9个癌种）的开放标签、非随机、II期的篮子研究。ROAR研究2014年开始招募患者，2018年、2020年级2022年报道了不同癌种队列的数据。本文报告了ROAR研究所有队列的最终结果。ROAT研究中纳入的43例胆道恶性肿瘤患者，98%既往都接受过系统性化疗，最终研究数据ORR为53%，DCR为90%，mPFS研究者评估为9.0m（5.5, 9.4），独立评审委员会评价为7.5m (5.4, 12.9)，mOS为13.5m (10.4，17.6)，明显优于既往胆道系统恶性肿瘤二线治疗数据，甚至比肩一线治疗数据。胆道恶性肿瘤队列明确与治疗相关的不良反应主要为发热（48.8%）、乏力（23.3%）、恶性（23.3%）等，由于治疗药物相关不良反应导致停药的患者只有1例，安全性在临床可以接收范围以内。NCI-MATCH研究入组患者中包括4例肝内胆管癌患者，4例均获得了PR。多队列篮子试验VE-BASKET研究探索的维莫非尼单药治疗BRAF突变泛癌种，其中胆道癌仅9例，最佳缩瘤仅1例接近PR，疗效有限。虽然样本量偏少，但似乎也看到与结肠癌类似的现象，BRAF V600E突变胆道恶性肿瘤单靶治疗效果不佳。ROAR研究及NCI-MATCH研究的胆道恶性肿瘤数据均支持两靶联合治疗策略，初步的ORR及生存数据均支持这样的联合治疗策略超前推进。
Treatment With Liposomal Irinotecan Plus Fluorouracil and Leucovorin for Patients With Previously Treated Metastatic Biliary Tract Cancer: The Phase 2b NIFTY Randomized Clinical Trial
伊立替康脂质体联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗经治转移性胆道癌：2b期NIFTY随机临床试验
文献引用：Hyung J,et al. JAMA Oncol. 2023 May 1;9(5):692-699. [PMID: 36951834. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.0016]
期刊：JAMA oncology（IF= 33.006）
文献类型：化疗、二线治疗
对于吉西他滨+顺铂一线化疗后疾病进展的胆道癌患者，尤其是缺乏可操作基因突变的患者，尚无二线治疗最佳选择。NIFTY研究是一项多中心、开放标签、随机、2b期临床研究，旨在比较氟尿嘧啶+亚叶酸联合或不联合伊立替康脂质体治疗吉西他滨+顺铂经治转移性胆道癌的疗效和安全性。初步分析共纳入174例患者，结果显示，与氟尿嘧啶+亚叶酸（对照组）相比，氟尿嘧啶+亚叶酸+伊利替康脂质体（试验组）二线治疗显著延长中位无进展生存期（PFS），疾病进展或死亡风险降低44%（HR=0.56，P=0.002），研究达到主要终点。
本文报告了NIFTY研究最新疗效结果。经过更长时间的随访（数据截至2021年12月31日，中位随访33.2个月），试验组和对照组由盲态独立中心审查委员会（MICR）评估的ORR分别为12.5%和3.5%（P=0.04）；中位PFS分别为4.2个月和1.7个月（HR=0.61，P=0.004），6个月PFS分别为31.8%和15.1%；中位OS分别为8.6个月和5.3个月（HR=0.68，P=0.02），6个月OS率分别为60.7%和44.7%。
此外，对预后因素的探索性分析显示，氟尿嘧啶+亚叶酸+伊利替康脂质体二线治疗与更好的PFS和OS独立相关。而多变量分析显示，较高的基线19-9抗原和C反应蛋白水平与PFS和OS更差显著相关，男性和≥2个转移病灶与OS更差显著相关。
图：氟尿嘧啶+亚叶酸联合或不联合伊立替康脂质体二线治疗转移性胆道癌的生存结局（A：MICR评估的PFS，B：研究者评估的PFS，C：OS）
专家评述
胆道癌（BTC）恶性程度高、进展快，确诊时往往已是晚期，其疗效差、预后不尽人意的现状也愈发引起研究者的关注。一线标准治疗方案的无进展生存期（PFS）不足9个月，疾病进展后需要接受二线治疗的患者有巨大需求空间。
目前，III期的ABC-06研究奠定了晚期BTC患者二线化疗的地位，但FOLFOX方案虽使总生存期（OS，月）延长（6.2 vs 5.3），但与对照组相比仅提高0.9个月，PFS也仅为4个月，客观缓解率（ORR）只有5%，这样的研究数据对临床而言意义有限。基础研究表明脂质体伊立替康+氟尿嘧啶/亚叶酸钙在BTC细胞系中有协同作用，在NIFTY研究中，此方案使患者的OS延长了3.3个月（8.6 vs 5.3），PFS延长了2.5个月（4.2 vs 1.7），ORR也明显提高（12.5% vs. 3.5%），这一结果明显优于ABC-06的研究结论，似乎为BTC患者二线治疗带来新的曙光。但类似的方案在NALIRICC研究中却未能改善患者的OS和PFS，且带来了更多的不良反应。两研究设计的差异在于纳入人群的人种分别为东方（韩国）与西方（德国），以及使用不同包装类型的伊立替康（伊立替康脂质体与伊立替康聚乙二醇脂质体）。指南推荐的其他以伊立替康为基础的二线治疗方案包括FOLFIRI（单臂，OS为5个月，PFS为1.7个月）、XELIRI（PFS为3.7个月），相较于ABC-06研究中的生存数据，均未显示出更多的临床获益。所以，伊立替康在BTC二线治疗的价值还需通过大规模的随机对照试验进一步验证，NIFTY与NALIRICC结论大相径庭的缘由也有待深入挖掘和分析。
胆道系统肿瘤已经开始走向精准治疗时代，HERB、FIGHT-202、MyPathway、ROAR等二线靶向治疗的临床研究层出不穷，ORR显著提升，为12.5%~47%，OS以及PFS均优于ABC-06和NIFTY的试验数据。但临床中，BTC患者基因检测还不够充分，已检测患者中的大部分病人尚无有意义的突变，仅小部分人群可从靶向、免疫治疗中获益。对于BTC，虽然目前对化疗方案的研究举步维艰，但探索的脚步不会停止，因为化疗的基石地位还未被取代，未来以化疗为骨架的联合模式仍然是重要的探索方向。
当下，BTC二线治疗方案匮乏，缺乏优秀的可选方案，正在进行的相关研究几乎均为II期，试验数据不够充分，未来探索空间巨大，期待后续能有更多、大样本的、随机对照试验丰富循证医学证据。
Adjuvant gemcitabine plus cisplatin versus capecitabine in node-positive extrahepatic cholangiocarcinoma: the STAMP randomized trial
对比吉西他滨联合顺铂与卡培他滨辅助治疗淋巴结阳性肝外胆管癌：STAMP 随机试验
文献引用： Jeong H, et al. Hepatology. 2023 May 1;77(5):1540-1549. [PMID: 37070950. doi: 10.1097/HEP.0000000000000046]
期刊：Hepatology（IF=17.298）
文献类型：化疗、辅助治疗
淋巴结转移是可切除胆管癌的不良预后因素，对于术后淋巴结阳性胆管癌，迫切需要有效的治疗方案提升预后，辅助治疗或可获益。
STAMP研究是一项前瞻性、多中心、开放标签、随机2期研究，纳入在随机分组前12周内接受了根治性切除术（R0或R1）的肝外胆管癌患者，这些患者至少有1个区域淋巴结转移，但无远处转移或残留（R2）疾病。该研究旨在对比吉西他滨联合顺铂与卡培他滨辅助治疗的疗效与安全性，主要终点是无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）、不良事件、健康相关生活质量以及探索性生物标志物分析。
研究共入组101例患者，中位随访33.4个月时，吉西他滨联合顺铂组（n=50）和卡培他滨组（n=51）分别有37例（74%）和40（78%）例患者疾病复发或死亡，两组的DFS无显著差异，中位DFS分别为14.3个月和11.1个月（HR=0.96，P=0.430），2年DFS率分别为38.5%和25.1%。两组的中位OS也无显著差异，均为35.7个月（HR=1.08，P=0.404）。
安全性方面，吉西他滨联合顺铂组和卡培他滨组分别有84%和16%的患者发生3-4级不良事件，两组的健康相关生活质量评分均未见显著恶化。
总体而言，与卡培他滨相比，吉西他滨联合顺铂辅助治疗并未改善根治性切除术后淋巴结阳性肝外胆管癌患者的生存结局，卡培他滨仍应作为此类患者的标准辅助治疗方案，同时有必要继续开发新的治疗策略。
图：无病生存期（A）、总生存期（B）
这篇文章是一项关于肝外胆管癌的研究，研究者们在这项研究中探讨了辅助性吉西他滨加顺铂（GemCis）在伴有淋巴结阳性的高风险患者中的作用。研究结果显示，虽然辅助性GemCis在切除后的肝外胆管癌淋巴结转移患者中的耐受性良好，但与辅助性卡培他滨相比，并未显著改善生存结果。因此，对于这些患者，辅助性卡培他滨仍应作为标准治疗，同时需要持续努力开发新的治疗策略。
这项研究的优点在于，它选择了一个同质性高的高风险组，即肝外胆管癌患者伴有淋巴结转移。以往的研究受到了包含异质性人群的限制，因为现在认为肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌在手术方法、临床行为和分子特性方面有显著的差异。当前试验中的同质性患者选择可以减少异质性患者特性的潜在混杂影响。此外，该研究设计比较了GemCis与卡培他滨，而不是选择安慰剂作为对照组，这是非常值得肯定的，因为卡培他滨是胆道癌当前的标准辅助治疗。这项研究的另一个优点是，它强调了在胆道癌中寻找潜在生物标记物的重要性，以便为切除后的胆道癌患者选择适当的辅助治疗。在研究期间，研究者们收集的样本正在进行额外的生物标记物分析，包括检测微小残留疾病的可行性。未来的研究需要探讨新的治疗方案，包括免疫检查点抑制剂或靶向药物的作用，这些药物已经在转移性疾病中显示出其疗效，作为辅助治疗也需要进一步研究。
然而，这项研究也存在一些潜在的缺点。首先，虽然这项研究的设计是随机的，但样本量相对较小，这可能会影响结果的统计学意义和研究的统计效能。其次，这项研究的主要和次要终点是无病生存期和总生存期，但这些指标可能受到许多因素的影响，包括患者的基线健康状况、并发症的管理以及其他未被研究考虑的治疗干预因素。另外，从统计学的角度来看，这项研究使用了单侧P值并且<0.1被认为具有统计学意义，这与常规的双侧P值<0.05的标准有所不同，可能会增加第一类错误的风险，即错误地拒绝了原假设，这在某些情况下可能会导致过于乐观的结果。另外，虽然研究者使用了危险比（HR）来比较治疗组和对照组的生存结果，但没有提供置信区间的上限，这可能会对结果的解释造成困扰。
尽管如此，这项研究对于临床实践和未来的研究仍具有重要的意义。首先，这项研究提供了关于吉西他滨和顺铂在肝外胆管癌治疗效果的重要信息，这对于临床决策具有直接的影响。其次，这项研究强调了在胆道癌中寻找潜在生物标记物的重要性，这为未来的研究提供了新的方向。最后，这项研究的结果也揭示了在肝外胆管癌治疗中需要开发新的治疗策略，这为未来的临床试验和药物开发提供了重要的指导。
指南
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Biliary Tract Cancers（Version 2.2023）
NCCN临床实践指南：胆道肿瘤（2023.V2）
NCCN指南是国际公认的肿瘤学临床实践规范标准，旨在为临床医生提供最新的诊断、分期和治疗建议。NCCN临床实践指南：胆道肿瘤（2023.V2）根据最新的研究阳性结果和药物研发进展，优化了部分胆道肿瘤患者的治疗推荐方案，更新了免疫及靶向治疗进展，为临床实践提供了更好的建议。
CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南2023
《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》旨在传递胆道恶性肿瘤的最新研究进展，为患者诊疗提供最新的权威证据支持。2023版CSCO指南基于最新的临床研究结果，聚焦于一线免疫治疗，并针对传统化疗以及抗HER2治疗进行了更新，同时指南还将对边界可切除标准进行界定，使外科治疗更为精准，让患者的治疗选择更加全面、综合。
中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南（2022）（简要版）
《中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南（2022）（简要版）》参考国内外相关临床研究公开发布的数据，针对国内外胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗方案研究进展、临床规范化应用等热点问题的循证医学证据进行梳理和总结，旨在为基层临床医师及胆道肿瘤患者的临床诊治提供参考信息。
泛读
Devimistat in combination with gemcitabine and cisplatin in biliary tract cancer: Pre-clinical evaluation and phase 1b multicenter clinical trial (BilT-04)
Devimistat联合吉西他滨和顺铂治疗胆道癌：临床前评估和Ib期多中心临床研究 (BilT-04)
文献引用：Mohan A, et al. Clin Cancer Res. 2023， CCR-23-0036. [PMID: 37115501. doi:10.1158/1078-0432.CCR-23-0036]
期刊：Clin Cancer Res（IF=13.801）
文献类型：靶向联合化疗
本项Ib期研究探索了devimistat联合吉西他滨和顺铂（GC）治疗20例晚期BTC患者的疗效。中位随访15.6个月，客观缓解率（ORR）为45%，中位无进展生存期（PFS）为10个月，确定了devimistat的II期推荐剂量（RP2D）为2000mg/m2，观察到一例剂量限制性毒性（DLT）。最常见的3级毒性包括中性粒细胞减少（n=11，55%）、贫血（n=4，20%）和感染（n=3，15%），未发生4级毒性。
Cholangiocarcinoma - novel biological insights and therapeutic strategies
胆管癌——新的生物学见解和治疗策略
文献引用：Ilyas SI, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2023 May 15. [PMID: 37188899. doi:10.1038/s41571-023-00770-1]
期刊：Nature reviews. Clinical oncology（IF= 65.011）
文献类型：综述、靶向治疗
本文更新了过去5年中胆管癌（CCA）的认识和临床进展。CCA的细胞免疫格局已被描述，开发免疫治疗需考虑肿瘤免疫微环境。循环肿瘤细胞DNA和游离细胞肿瘤DNA成为检测CCA的临床工具。分子靶向治疗已成为现实，目前已获批四种靶向药物（包括靶向FGFR2融合和IDH1突变），但免疫治疗效果欠佳，仍需开发新策略。此外，肝移植有望成为早期肝内CCA的可行选择。
Multidisciplinary management in the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma
肝内胆管癌的多学科管理
文献引用：Ruff SM, et al. CA Cancer J Clin. 2023. [PMID:37046405.doi: 10.3322/caac.21779]
期刊：CA Cancer J Clin（IF= 286.13）
文献类型：综述、多学科管理
本文介绍了肝内胆管癌（iCCA）患者的多学科管理模式。iCCA的管理需要医疗、外科和影像学肿瘤学团队之间的协调和合作。一般来说，可手术患者以切除为治疗目的，包括边缘阴性切除和淋巴结切除术，根据BILCAP试验考虑卡培他滨辅助治疗。局部晚期/不可切除或转移性患者接受系统治疗(通常使用吉西他滨和顺铂，联合或不联合度伐利尤单抗)，也可考虑在无肝外疾病的情况下接受局部肝脏定向治疗。
Molecular Profiling and Treatment Pattern Differences between Intrahepatic and Extrahepatic Cholangiocarcinoma
肝内和肝外胆管癌的分子特征和治疗模式差异
文献引用：Spencer K, et al. J Natl Cancer Inst. 2023. [PMID: 37040087. doi:10.1093/jnci/djad046]
期刊：Journal of the National Cancer Institute（IF= 11.816 ）
文献类型：病理特征
本研究比较了611例肝内胆管癌（ICC）和266例肝外胆管癌（ECC）的分子表达谱率和治疗模式差异发现，ECC相比ICC出现早期发病、接受手术和辅助放化疗（均P<0.00001）的可能性较高，进行分子分析或接受肝脏定向、靶向和试验性治疗（均P<0.001）的可能性较低。术后ECC复发患者的分子表达谱分析率为64.5%。晚期ECC的中位总生存期较晚期ICC更差（11.8 vs 15.1个月，P<0.001）。
Prevalence and Clinicopathologic Characteristics of Hypercalcemia in Patients With Cholangiocarcinoma
胆管癌患者高钙血症发生率和临床病理特征
文献引用：Konstantinidou E, et al. JAMA Oncol, 2023, 9(5): 714-717.PMID: 36951820. doi:10.1001/jamaoncol.2023.0068]
期刊：JAMA ONCOLOGY（IF= 33.006）
文献类型：回顾性研究、高钙血症、病理
本项回顾性队列研究分析485例肝内(ICC)或肝外(ECC)胆管癌患者发现，ICC和ECC患者高钙血症发生率分别为37%和16%，高钙血症和正常血钙患者的IDH1突变发生率分别为29%和10% (P=0.008) ，ICC和ECC患者中，高钙血症患者的中位生存期（OS）比正常血钙患者更差（ICC：4.9个月 vs 未达到，ECC：1.8个月 vs 未达到），提示高钙血症可能与不良预后相关。
Advanced endoscopy meets molecular diagnosis of cholangiocarcinoma
先进的内镜检查满足胆管癌的分子诊断
文献引用：CADAMURO M, et al. J Hepatol, 2023, 78(5): 1063-1072. [PMID: 36740048. doi:10.1016/j.jhep.2023.01.027]
期刊：JOURNAL OF HEPATOLOGY（IF=30.083）
文献类型：综述、诊断
本综述介绍了初步评估胆管癌特别是肝外胆管癌的诊断和治疗方法，诊断主要依靠经内镜逆行胰胆管造影、内镜超声或经皮经肝胆管造影。原发性硬化性胆管炎患者的早期诊断对于促进肝移植转诊至关重要。新辅助化疗和肝移植的结合已被证明可以将5年生存率提高到65%。根据遗传、表观遗传和微生物变化开发了非侵入性血清/胆汁生物标志物。
Novel microenvironment-based classification of intrahepatic cholangiocarcinoma with therapeutic implications
基于微环境的新型肝内胆管癌分类系统及其治疗意义
文献引用：Martin Serrano MA, et al. Gut. 2023, 72(4): 736-748. [PMID: 35584893. doi:10.1136/gutjnl-2021-326514]
期刊：GUT（IF=31.793）
文献类型：基础研究、基因表达
本研究建立了一种基于肿瘤微环境（TME）的分子肝内胆管癌（iCCA）分类系统，创建小鼠模型并与患者比较，确定了五种基于TME的分类，包括炎症和非炎症。细胞间相互作用分析结果表明肿瘤相关的成纤维细胞亚型可作为免疫逃避的潜在介质。对比分析显示KRAS/p19小鼠模型与炎症间质分类具有高度相似性(P=0.02)。KRAS突变型iCCA小鼠模型对KRAS抑制剂BI3406联合PD-1治疗敏感。
Specific recognition of an FGFR2 fusion by tumor infiltrating lymphocytes from a patient with metastatic cholangiocarcinoma
通过转移性胆管癌患者肿瘤浸润淋巴细胞特异性识别 FGFR2 融合
文献引用：White BS, et al. J Immunother Cancer. 2023, 11(4): e006303.[PMID: 37045473. doi:10.1136/jitc-2022-006303]
期刊：J Immunother Cancer（IF= 12.469）
文献类型：临床研究、T细胞治疗
本研究探索了4例FGFR2融合阳性转移性肝内胆管癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是否可以识别FGFR2融合。发现1例患者的CD4 TIL可特异性识别FGFR2-TDRD1融合断点区域，并分离出相应的T细胞受体。FGFR2融合应答性TIL为未来探索肿瘤患者中靶向FGFR2融合的T细胞治疗提供了理论基础。
【往期回顾】
CSCO胆道肿瘤｜前沿进展双月评-第一期（2023年1月-3月）
材料编号：NPM-CN-ICC-387-20240618
排版编辑：肿瘤资讯-Mia
苏公网安备 32059002004080号
