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晚期非小细胞肺癌基于血浆和组织进行新一代靶向测序的大规模前瞻性一致性研究

2023年06月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

现如今，基因分型已成为非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗的关键，对患者治疗方案的选择和预后预测具有重要意义。通常，晚期NSCLC基因检测标本主要来自组织活检。然而，组织活检作为一种有创操作，存在一定的风险。对于部分NSCLC患者，尤其是晚期患者，组织活检经常是不可行的。近年来，基于外周血标本的基因检测技术逐渐成熟，已有研究提示其检测结果与组织标本基因检测之间具有良好的一致性，但尚无大规模前瞻性研究进行验证。在此，有研究者前瞻性纳入超1000份外周血和组织配对样本进行靶向二代测序（NGS），并验证两种来源的标本NGS结果的一致性及疗效预测价值。本文已于2023年4月发表于Clin Cancer Res（影响因子：13.8）。

背景

已在NSCLC中鉴定出多种驱动基因，在此基础上开发的分子靶向治疗极大地改善了驱动基因阳性患者的临床结局。血浆无细胞DNA（cfDNA）测序可用于各种基因变异检测，且比传统组织基因检测对患者的创伤更小。既往发表的小规模回顾性研究探索了血浆cfDNA测序和组织基因分型之间的一致性，据报道，两种来源的标本进行NGS检测EGFR突变的阳性符合率为58.8%-95.8%，KRAS G12X突变为75.0%，ALK融合为40.0%-100.0%，BRAF V600E突变为33.3%-100.0%。然而，这些研究队列的样本量较小，难以准确评估血浆cfDNA测序和组织基因分型之间的一致性，尤其是针对变异发生率较低的驱动基因。在此，有研究者启动了一项大规模的前瞻性研究，旨在评估血浆cfDNA和组织测序用于检测晚期NSCLC患者驱动基因变异的结果一致性。

结果

2017年12月至2021年1月，1062例患者及其配对的血液和组织样本被纳入分析。患者中位年龄69岁，多数为男性（61%）、组织学类型为腺癌（77%）、肿瘤分期为IV期（80%）。既往治疗线数、转移灶分布、组织标本特征等信息见表1。

表1. 患者基线特征

王.png 血浆cfDNA和组织测序分析的成功率分别为91%（964/1062）和97%（1025/1062）。血浆cfDNA测序从提交样品到结果回报的时长明显短于组织测序 [中位时长分别为10天（6~27天）和22天（12~57天），P<0.01]。

在血浆cfDNA测序中，473例患者（44.5%）被检测到驱动基因改变。其中，EGFR突变255例（24.0%），KRAS突变129例（12.1%），HER2 20号外显子插入10例（0.9%），BRAF V600E突变7例（0.7%），ALK融合26例（2.4%），RET融合9例（0.8%），ROS1融合3例（0.3%），MET 14号外显子跳跃突变16例（1.5%）。与之相对，在549例患者（51.6%）中，通过组织测序发现了8种驱动基因改变，EGFR突变281例（26.4%），KRAS突变145例（13.6%），HER2 20号外显子插入11例（1.0%），BRAF V600E突变7例（0.7%），ALK融合45例（4.2%），RET融合14例（1.3%），ROS1融合16例（1.5%），MET 14号外显子跳跃突变18例（1.7%）。在147例鳞癌患者中，分别通过血浆cfDNA和组织测序发现19例（12.9%）和16例（10.8%）患者携带驱动基因改变。
如图1A所示，血浆cfDNA测序总的阳性符合率为72%（389/537）。与组织DNA测序相比，血浆cfDNA测序的阳性符合率为78%（345/444），具体到某个驱动基因，数据如下：EGFR为78%（221/281）；KRAS为75%（110/145）；BRAF为85%（6/7）；HER2为72%（8/11）。与组织RNA测序相比，血浆cfDNA测序的阳性符合率为47%（44/93），具体到某个驱动基因，数据如下：MET 14号外显子跳跃突变为66%（12/18）；ALK为46%（21/45）；ROS1为18%（3/16）；RET为57%（8/14）。

图1. 血浆cfDNA与组织测序结果之间的阳性符合率分析。A，血浆cfDNA分别与组织DNA或RNA测序结果之间的阳性符合率分析；B，8种主要驱动基因的阳性符合率分析。

血浆cfDNA和组织检测结果一致性分析如图2所示。在1,062名患者中，389例患者经两种方法得到的检测结果一致。在仅通过血浆cfDNA测序检测到驱动基因改变的患者中，70%（46/66）的患者由于组织标本不合格而无法获得组织检测结果，仅有30%（20/66）的患者未在组织中检测到驱动基因改变。在仅通过组织测序发现致癌改变的患者中，61%（90/148）的患者未在血浆cfDNA中检测到驱动基因改变。

图2. 血浆cfDNA和组织检测结果一致性分析。

有115例根据测序结果接受了相匹配治疗的患者预后数据可供分析。其中仅组织学检测到驱动基因改变的患者有31例（T组），组织学和血浆cfDNA测序均检测到驱动基因改变的患者有71例（TP组），仅血浆cfDNA测序检测到驱动基因改变的患者有13例（P组）。T组、TP组和P组的中位无进展生存期（PFS）分别为23.0个月、12.4个月和12.7个月，T组和P组的中位PFS在统计学上不劣于TP组。

结论

晚期NSCLC患者血浆cfDNA测序对基因突变有较高的检出率，但对基因融合和MET 14号外显子跳跃突变的检出率较低。当获得阳性结果时，血浆cfDNA测序在预测靶向治疗疗效方面与基于组织的测序结果具有相同的诊断价值。因此，当组织标本无法获得或由于DNA/RNA不足等原因导致组织标本不合格时，血浆cfDNA测序也可以作为组织基因分型的一种替代方法。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：邓文普

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有效期至：2023-9-8

参考文献

Sugimoto A, Matsumoto S, Udagawa H, et al. A Large-Scale Prospective Concordance Study of Plasma- and Tissue-Based Next-Generation Targeted Sequencing for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (LC-SCRUM-Liquid). Clin Cancer Res. 2023;29(8):1506-1514. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-1749。

* 本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考