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顺铂联合维利帕尼或安慰剂治疗转移性三阴性乳腺癌和BRCA突变相关乳腺癌（S1416）——一项随机、双盲、安慰剂对照、2期临床试验

2023年06月13日

整理：研值圈

来源：医统江湖

解读团队

黄圆

解读医师

国科大附属肿瘤医院

乳腺内科

王泽洲

解读统计师

上海交通大学医学院公共卫生与预防医学硕士/复旦大学附属肿瘤医院肿瘤预防部统计师、公共卫生医师/上海市抗癌协会癌症预防与筛查专业委员会委员

背景

多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂对胚系BRCA1或BRCA2（BRCA1/2）突变相关的转移性乳腺癌有效。然而，在胚系BRCA1/2-野生型三阴性乳腺癌中评估PARP抑制剂联合以铂为基础的化疗的研究很少。很大比例的胚系BRCA1/2-野生型三阴性乳腺癌表现出同源重组缺陷（HRD），导致可能对PARP抑制剂敏感的BRCA样表型。S1416试验评估了顺铂联合PARP抑制剂Veliparib在三组预定的转移性乳腺癌（胚系BRCA1/2突变（germline BRCA1/2-mutated）、BRCA样（BRCA-like）和非BRCA样（non-BRCA-like））中的疗效。

方法

S1416是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，在全美154个社区和学术临床医院进行。符合条件的患者年龄在18岁或以上，患有转移性或复发性三阴性乳腺癌或胚系BRCA1/2相关（germline BRCA1/2-associated）的转移性或复发性乳腺癌，GCOG为0–2，并且接受了最多一种针对转移性疾病的化疗（一线化疗）。患者通过国家临床试验网络开放互动系统（National Clinical Trials Network Open Interactive System）随机分配（1：1）接受静脉注射顺铂（75 mg/m2，第1天）联合Veliparib或匹配的安慰剂（300 mg，口服，每天两次，第1-14天），21天为一个周期。研究者、患者和申办者对治疗分配不知情；统计学家不设盲这项研究。在中央随机化后再进行检测将患者分类为具有突变或野生型胚系BRCA1/2。根据至少一种生物标志物（基因组不稳定评分（≥42）、体细胞BRCA1/2突变、BRCA1启动子甲基化或非BRCA1/2同源重组修复胚系突变），将先前建立的生物标志物小组用于将具有野生型胚系的患者分为BRCA样和非BRCA样表型组。主要终点是研究者评估的无进展生存期，分别对三个预先定义的生物标记组进行分析，每个分析都有预先指定的α值。疗效分析采用意向治疗原则，并纳入所有符合条件的患者。治疗相关不良事件的安全性分析包括所有接受至少一剂Veliparib或安慰剂的患者。该研究正在进行中，注册于ClinicalTrials.gov，编号为NCT02595905。

结果

在2016年7月7日至2019年6月15日期间，335名患者被纳入并随机分配。320名患者接受治疗，其中n=162接受顺铂联合Veliparib治疗，均为女性；158例接受顺铂加安慰剂治疗，其中157例为女性，1例为男性）符合疗效评价标准。247例患者被分为三个生物标记组：胚系BRCA1/2突变（n=37）、BRCA样（n=101）和非BRCA样（n=109）。73例患者因生物标志物信息缺失而无法分类。中位随访时间为11.1个月（IQR 5.6–20.8）。

在胚系BRCA1/2突变组中

顺铂联合Veliparib组的中位无进展生存期为6.2个月（95%CI 2.3–9.2）

顺铂联合安慰剂组的中位无进展生存期为6.4个月（95%CI 4.3–8.2）

HR 0.79[95%CI 0.38–1.67]；P=0.54

在BRCA样组中

顺铂联合Veliparib组的中位无进展生存期为5.9个月（95%CI 4.3–7.8）

顺铂联合安慰剂组的中位无进展生存期为4.2个月（95%CI 2.3–5.0）

HR 0.57[95%CI 0.37–0.88]；P=0.010

在非BRCA样组中

顺铂联合Veliparib组的中位无进展生存期为4.0个月（95%CI 2.5–4.7）

顺铂联合安慰剂组的中位无进展生存期为3.0个月（95%CI 2.2–4.4）

HR 0.89[95%CI 0.60–1.33]；P=0.57

归因于治疗的最常见的3级或更严重的不良事件是中性粒细胞减少症（顺铂+Veliparib组155例患者中的71例[46%]vs顺铂+安慰剂组147例患者中的29例[20%]）、白细胞减少症（42例[27%]vs 11例[7%]）、贫血（35例[23%]vs 12例[8%]）血小板减少症（29例[19%]vs 4例[3%]）。由治疗引起的严重不良事件在顺铂+Veliparib组中有48例（31%），在顺铂+安慰剂组中有53例（36%）。治疗相关的不良事件导致顺铂+Veliparib组1例患者死亡（败血症），顺铂+安慰剂组1例患者死亡（由顺铂引起的急性肾损伤加上先前阿霉素暴露引起的心力衰竭）。

意义

在具有BRCA样转移性三阴性乳腺癌的患者中，顺铂加Veliparib的联合应用显著改善了无进展生存期，但在具有非BRCA样转移性乳腺癌的患者中未见改善。在BRCA样三阴性乳腺癌中，应进一步探索PARP抑制剂联合以铂为基础的化疗。