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【第19期】三代EGFR-TKI耐药机制如何?有怎样的应对策略?

2023年06月15日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

三代EGFR-TKI耐药机制如何?有怎样的应对策略?

董晓荣
三级教授,主任医师,博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室 副主任
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科 主任
中国临床肿瘤学会 理事
中国抗癌协会肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会副主任委员

董晓荣教授:众所周知,EGFR通路的发现以及EGFR靶向药的应用是肺癌靶向治疗的里程碑事件。第一代和第二代EGFR-TKI主要耐药机制是T790M突变,以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI是重要的治疗策略。FLAURA研究也证实第三代EGFR-TKI用于EGFR 突变阳性的肺癌一线治疗,显示出比一代更卓越的疗效。然而第三代EGFR-TKI的治疗也不可避免的出现耐药,了解其耐药机制是制定下一步治疗策略的重要基础。
第三代EGFR-TKI的耐药机制比较复杂,与化疗相关耐药相似。EGFR-TKI的耐药包括原发耐药和获得性耐药。原发耐药是指在EGFR-TKI治疗之前存在的耐药性,原发耐药的相关研究较少,目前已知的可能包括EGFR 20外显子插入突变,BNM缺失多态性等。更为常见的是获得性耐药,包括EGFR信号通路的改变、MET信号通路的改变、Her2扩增等。其中近年来最被广泛关注的三代EGFR-TKI获得性耐药的机制是MET信号通路的异常激活,主要包括MET 14跳突和MET扩增。C-Met 扩增在第一代和第三代的EGFR-TKI耐药中也起着重要的作用。
AURA3研究表明19%患者在奥希替尼二线治疗后出现MET基因扩增,这是基于C797S突变后第二大最常见的耐药因素。在奥希替尼用作一线治疗时,MET扩增可能是最常见的耐药原因。FLAURA研究显示,15%的奥希替尼耐药患者会出现MET扩增,超过了C797S突变的7%。针对MET扩增引起的奥希替尼耐药,单独使用c-MET抑制剂或与第三代EGFR-TKI联合使用是一种潜在的治疗策略。目前已经有多项初步临床研究结果证实在这样一点,也有更大样本量的随机对照三期临床研究如SAFFRON研究正在进行中。


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排版编辑:邓文普


                   

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评论
2023年08月19日
梁留峰
叶县人民医院 | 消化内科
EGFR通路的发现以及EGFR靶向药的应用是肺癌靶向治疗的里程碑事件。