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徐卫教授：伴TP53突变的套细胞淋巴瘤的治疗

2023年06月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

John F Seymour教授等在Lancet Haematology杂志上发表综述，综合伴TP53突变套细胞淋巴瘤（MCL）作为高危临床状态的证据及其管理相关的临床数据，提出了这部分患者可优先进行临床试验和早期应用CAR-T细胞治疗的治疗策略。本文节选了综述中的部分内容进行整理，并特邀江苏省人民医院徐卫教授就TP53突变的MCL的治疗发表观点。

BTK抑制剂单药或联合免疫化疗

BTK抑制剂是MCL治疗的重要进展，但现有数据表明其对TP53突变患者的疗效有限。有研究探讨了伊布替尼联合利妥昔单抗一线治疗无症状、惰性MCL患者的疗效和安全性，结果显示纳入的6例TP53突变MCL患者中位OS显著低于野生型患者（38.5个月 vs 未达到，p=0.001]）。

在复发/难治性MCL患者中，汇总分析发现TP53突变患者的预后较野生型TP53患者更差：缓解率（TP53突变：ORR 55.0%，CR为0；TP53野生型：ORR 70.2%，CR 25%）、PFS（4.0个月vs 12.0个月）、OS（10.3个月 vs 33.6个月）。

在一项泽布替尼治疗54例复发/难治性MCL患者（已知 TP53 状态）的II期研究中，15(28%)例患者携带TP53突变，其中12（80%）例获得ORR，10（67%）例患者获得CR；中位PFS为14.7个月。总体而言，对于大多数复发/难治性伴有TP53 突变的MCL患者BTK抑制剂单药治疗仅能带来短期的疾病控制。

在SHINE研究中，TP53突变患者中，有32%的患者经BR加伊布替尼的联合方案治疗，并未消除其不良预后。在WINDOW-1研究中，较年轻MCL患者接受伊布替尼联合利妥昔单抗治疗，随后4～8个周期hyperCVAD与甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替给药，根据缓解深度进行调整。34例患者中有11例患者TP53 突变或 del(17p) ，CR率（55%）低于TP53 野生型患者（91%），中位PFS不足36个月（野生型队列中位PFS未达到）。

BTK抑制剂联合维奈克拉或其他新药

在CLL中，BCL2抑制剂维奈克拉在体外显示出TP53非依赖性细胞毒性。尽管维奈克拉单药治疗TP53 突变MCL的数据很少，但基于现有数据，提示其预期获益持续时间很短，尤其是对于BTK抑制剂耐药的患者。2期 AIM 研究中，应用维奈克拉联合伊布替尼治疗24例MCL患者（复发和难治性n=23；初治n=1），包括12例 TP53 异常患者，这些患者的CR为50%，且末次随访时获得CR的所有6例患者均保持持续缓解。正在进行的OAsI（伊布替尼）和BOVen（泽布替尼，仅TP53 突变患者）I/II期试验正在评估维奈克拉、奥妥珠单抗和BTK抑制剂联合治疗的应用价值。初步结果显示该联合方案具有一定的疗效和安全性获益，包括TP53 突变的MCL患者获得深度缓解。除了维奈克拉之外，有研究也在评估伊布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗治疗伴TP53突变患者的作用，其缓解率与总体队列相似，但PFS较短。

总之，在伴有TP53突变的MCL患者中，BTK抑制剂单药治疗疗效有限，很难带来持久的缓解，而含BTK抑制剂的联合方案数据尚不成熟。虽然伊布替尼联合免疫化疗未展现出改善该高危患者亚组预后结局的趋势，但BTK抑制剂与维奈克拉和CD20 单抗的联合治疗方案在这部分患者中似乎可带来较高的缓解率及深度缓解，但缓解的持久性仍需进一步随访、探讨。

卫你解读

徐卫

教授、主任医师、博士生导师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长
中国初保会血液淋巴瘤专委会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国女医师协会血液专委会常委
江苏省医学会血液学会副主委
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委
江苏省抗淋巴瘤联盟主委
江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
南京市血液学会副主委

徐卫教授：套细胞淋巴瘤（MCL）是一种相对罕见的淋巴瘤亚型，以临床和生物学异质性为特征。尽管大多数MCL患者可从免疫化疗治疗中获得持久缓解，但某些高危亚组在标准治疗下疾病控制时间较短，因此需要前瞻性识别这些高危患者。

约10%的新诊断MCL患者可通过NGS检测出TP53突变。NGS检测的TP53是一个可重复的生物标志物，与免疫化疗后较差的OS独立相关，与其他已确立的指标（包括联合MIPI、Ki-67和母细胞样形态）相比具有更高的鉴别价值。在现有的预后因素中，TP53突变，特别是通过二代测序（NGS）检测，已成为免疫化疗反应差、早期疾病进展和死亡的最稳健预测因子。伴有TP53突变的MCL患者接受免疫化疗和二线BTK抑制剂治疗后预后较差，迫切需要替代治疗方法。

从可获得的研究数据来看，目前几乎没有证据表明常规治疗可以克服MCL中TP53突变的不良预后。在新药时代，对TP53异常MCL患者采用BTK抑制剂及其联合治疗或可在一定程度上改善患者预后，但目前研究样本数量较少，样本间差异并不显著。无化疗方案在近两年备受关注，研究表明伊布替尼联合利妥昔单抗的IR联合方案对老年MCL疗效显著、安全性尚可，但对于高危老年MCL患者（TP53突变），该联合方案疗效有限。在维持治疗方面，对于一线治疗达到缓解的患者，伴有TP53基因突变时，即使接受移植，预后仍旧较差，因此无论能否移植，首选为参加临床试验。另外，在CAR-T细胞治疗方面，ZUMA-2中疗效可评价的6例TP53异常的R/R MCL患者经CAR-T胞治疗后均达到CR，这无疑是为CAR-T治疗这部分高危MCL患者的治疗提供了一个方向，但需要在更大的长期随访队列中进行评估。

参考文献

Thomas E Lew,et al. Treatment approaches for patients with TP53-mutated mantle cell lymphoma. Lancet Haematol . 2023 Feb;10(2):e142-e154. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00355-6.

责任编辑：Chell
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