肝癌是临床常见的恶性肿瘤，严重威胁着民众健康。据相关文献报道，肝癌切除术后5年复发率超过70%，但现阶段尚无全球公认的肝癌术后辅助治疗方案。2023年AACR年会上，IMbrave050研究公布了肝癌阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”疗法）辅助治疗的III期临床研究结果，这是目前在肝癌辅助治疗领域的首个取得成功的III期临床研究。研究数据显示，“T+A”疗法可降低疾病复发风险28%。该研究的中期结果发布带来令人欢欣鼓舞的数据，具有里程碑意义。「奇遇说·肝癌大咖访谈间」特别邀请到安徽医科大学第一附属医院孙倍成教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院宋自芳教授、中国医科大学附属盛京医院赵阳教授、北京协和医院赵海涛教授、复旦大学附属中山医院朱小东教授，以全新视角，就肝癌术后辅助治疗相关问题进行精彩讨论。
访谈主题：“T+A”，肝癌辅助治疗的首个！突破！
入组患者基线特征与临床高度匹配，疗效与安全性为术后辅助治疗主要考量因素
孙倍成教授：您认为IMbrave050研究入组患者的基线特征，包括高危因素、联合经导管动脉栓塞化疗（TACE）比例、微血管侵犯（MVI）等，与临床实践中真实世界人群的匹配度如何？您在进行术后辅助治疗时最重要的因素考虑是什么？有什么因素容易被忽视？
宋自芳教授：IMbrave050研究入组患者的基线特征与真实世界人群的匹配度较高，例如，肿瘤大小定义为5cm以上，肿瘤个数超过3个，存在微血管或大血管侵犯，肿瘤分化特征达到3~4级等，均符合早期复发的高危因素特征。该研究从多角度、多层面进行精心设计，在执行时也非常严格与严谨，弥补了当前肝癌术后辅助治疗高级别证据缺乏的遗憾。
赵海涛教授：我们中心有幸参与了IMbrave050研究，患者在入组时并未进行挑选，而是依据研究要求做到随机入组，其与临床实际中的治疗人群完全匹配。T+A方案在术后辅助治疗具有极大的优势，其不经过肝肾代谢，对于长期用药的患者而言不会对肝肾功能造成累积影响，患者的耐受性也就更好。对于术后辅助治疗，高客观缓解率（ORR）也即意味着肿瘤杀伤能力强，在辅助治疗中对微小残留病灶的杀灭能力强，而T+A在既往研究展现出的高ORR正是术后辅助治疗所需要的。T+A有良好的肿瘤杀伤活性，又有良好的肝肾功能保护、良好的患者耐受性，适合长期用药，组合在一起在辅助治疗未来应用前景广阔。
赵阳教授：就术后辅助治疗的考量因素而言，疗效无疑位居第一，而安全性亦不容忽视。从已发布的IMbrave050研究中期数据来看，T+A方案降低复发风险高达20%以上，有力证实了该方案的有效性。而在实际应用过程中，T+A方案治疗相关的不良反应并不特别明显，整体用药相对安全。对于已经接受根治性治疗的高危复发风险患者，如果术后辅助治疗方案副作用大，则会严重影响患者的依从性，因此治疗方案的安全性至关重要。
朱小东教授：IMbrave050研究选择的高危因素较为符合临床实践。就我国而言，临床还存在一些更为高危的患者，如Vp3型门静脉癌栓的患者、术后短时间内复发的患者、切缘不好的患者等，但临床研究中并不可能将这些特别高危的患者全部纳入，因为会影响患者的均一性。就TACE使用比例而言，IMbrave050研究与临床实践有所差别，一方面是欧美人群术后并不进行TACE辅助治疗，另一方面对于计划入组临床试验的患者，如果没有特别必要，一般也不会对患者进行辅助TACE治疗，这是导致该研究中进行TACE治疗的患者比例较低的原因。微血管侵犯方面，IMbrave050研究与临床实践较为相似。对于术后辅助治疗的考量因素，安全性尤其需要重视。因为术后药物辅助治疗并没有被确定能够延长患者的生存期，因而临床上对于致命性的不良反应较为忌惮。此外，患者意愿也影响着术后辅助治疗方案的选择的重要因素。
OS为治疗金标准毋庸置疑，
但RFS作为替代指标值得鼓励
孙倍成教授：IMbrave050是全球第一项辅助治疗肝细胞癌获得阳性结果的的Ⅲ期研究，您如何看待该中期分析结果[无复发生存期（RFS）的HR为0.72]，以及后续治疗（交叉）对总生存时间（OS）的影响？在辅助治疗中，您如何看待RFS和OS的价值？
赵阳教授：IMbrave050研究将RFS作为主要研究终点有其自身考量，因为OS的影响因素太多，会使研究质量难以把控。例如患者疾病进展后退组选择其他治疗方案，又或是放弃治疗，都可能影响到OS结果。HR=0.72，即意味着研究组较对照组可降低28%的复发风险，就实际而言该研究结果不错，虽然目前研究数据并不完全。
朱小东教授：在所有肿瘤学临床试验中OS都是一项金标准，改善OS也是所有临床试验都要追求的目标，但对于肝癌治疗而言，可能会存在一些困难。RFS可以作为替代终点，也值得鼓励，因为在肝癌术后治疗领域既往连降低术后复发率的药物都没有，而当前的治疗方案如果可以明确减少肿瘤复发，则药监局无疑会批准其上市，特别是有OS的统计学获益趋势的时候。当前IMbrave050研究中OS数据尚不成熟，仅有7%左右的成熟度，相信随着后续的随访能够看到OS获益趋势。
宋自芳教授：对于抗肿瘤药物而言，OS是追求的终极目标。在IMbrave150研究中，T+A方案的OS及PFS获益均明显优于对照组，因此奠定了T+A方案在晚期不可切除肝癌一线标准治疗的地位。对于辅助治疗而言，如果能够达到OS目标，则无疑也会奠定其治疗地位。诚然，后续治疗的交叉无疑会稀释治疗组的疗效，影响OS数据，但其体现了对患者的关怀。目前该研究能否达到OS目标，尚不可知，期待会有更好的结果。
安全性影响治疗依从性，
T+A方案使用便捷优势显著
孙倍成教授：药物的安全性是影响患者辅助治疗依从性的重要因素，尤其对于术后患者的长期管理，您如何评价T+A方案在辅助治疗中这方面的表现，其在术后患者的管理中T+A存在哪些优势和挑战，有何建议?
赵阳教授：药物安全性的确影响着辅助治疗患者的依从性。在研究中，T+A用药组患者基本上都能坚持用药，因此整体安全性不错。偶有患者出现高血压和蛋白尿，在停药后很快就能恢复。此外，T+A方案每21天用药1次，用药简单，无需每天口服用药或是吃3周停1周的治疗方案，可谓优势显著。
朱小东教授：治疗方案的安全性及其对患者生活质量的影响，是术后辅助治疗决策时需要考量的重要因素。因为此时患者术后处于无瘤状态，即便不进行治疗也可能会长期生存。倘若术后辅助治疗会产生不良反应，甚至是致命性的不良反应，而研究方案又不能改善患者的OS时，则患者就会很吃亏。就整体表现而言，T+A方案的安全性不错。在IMbrave150研究中，T+A的药物暴露时间为五、六个月，而IMbrave050研究中位暴露时间为11个月，但两者的安全性数据基本相似，也即意味着T+A在术后辅助治疗患者的不良反应更低、患者耐受性更好。
宋自芳教授：当前肝癌围术期或晚期不切除肝癌的靶免治疗药物方案很多，但其不良反应也多种多样。而T+A方案在临床应用中整体可管可控，很多患者都能耐受。同时每3周注射1次，且两种药物同时注射，使用极为方便。对于根治性手术后辅助治疗与晚期不可切除肝癌的治疗，患者对于治疗需求的考虑有所差别，对于术后辅助治疗的患者而言，治疗方案的安全性更为重要。
疗效与安全性兼具，T+A方案应用倍增信心
孙倍成教授：IMbrave050是否能满足临床实践需求，请您分享术后辅助使用T+A的经验，如IMbrave050研究患者使用情况。
赵阳教授：在IMbrave050研究中，我共收治了6例患者，其中2例复发后转换到用药组。就用药经验而言，对于T+A的安全性我充满自信。诚然，对于T+A的使用，我更多的是沿用了其在晚期一线治疗中的治疗经验。但在实际应用中，有一例甲胎蛋白高达6万多的患者，使用T+A方案后虽然肿瘤只缩小了一部分，并不特别明显，但其甲胎蛋白数值却接近了正常，这也从侧面反映了T+A方案的有效性。2例复发的患者中均为早期复发，复发病灶极小，分别通过手术和消融治疗就予以了处理，后续转化到了用药组。
朱小东教授：T+A术后辅助治疗的总体使用体验较为不错，其对患者生活质量影响较小。但短时间内该方案可能很难满足临床实践的需求，因为目前仅降低不到30%的复发风险，而能否改善OS尚不可知。但对于肝癌治疗而言，IMbrave050研究所取得成功已经非常了不起，因为在肝癌术后辅助治疗领域以往连降低患者RFS的系统治疗方案都没有。因此可以说IMbrave050研究获得阳性结果是一项非常重要的进步。
宋自芳教授：对于肝癌术后辅助治疗而言，IMbrave050研究是一项具有里程碑意义的临床研究，其中期结果也令人欢欣鼓舞。因为这是第一个针对接受根治性手术切除或消融手术后进行辅助治疗取得疗效的Ⅲ期、多中心、随机对照研究。此项研究取得阳性结果，是一项重要的循证医学证据，将对未来临床指导肝癌术后辅助治疗提供很好的帮助。
更多精彩话题，请扫描下方二维码
观看全程访谈内容
排版编辑：Crystal
苏公网安备 32059002004080号
