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【2023 ASCO第一现场专访】杨志新教授深入解读KEYNOTE-789研究：免疫联合化疗辅助治疗TKI耐药、EGFR突变晚期NSCLC

2023年06月12日

来源：肿瘤资讯

当地时间6月2日-6日，2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）于美国芝加哥盛大召开。作为全球范围内久负盛名的顶级学术会议，本届ASCO大会肺癌相关研究异彩纷呈，或将对临床实践产生深远影响。中国国立台湾大学肿瘤中心医院杨志新教授主导的ATTRACTION-5研究入选ASCO年会的口头摘要专场（Oral Abstract Session），杨志新教授受邀进行研究报告。【肿瘤资讯】特邀杨志新教授接受会后现场采访。现将访谈内容精要整理如下，以飨读者。

EGFR-TKI耐药—临床痛点与治疗决策

表皮生长因子受体（EGFR）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动基因之一。EGFR靶向治疗不断取得突破，EGFR-酪氨酸激酶抑制（TKI）成为NSCLC的首选药物，从一代到三代均可用于目前临床治疗。虽然EGFR-TKI可显著延长患者生存期，但是耐药后的治疗一直是临床治疗面临的痛点。在目前缺乏特异性靶点的情况下，采取多种药物进行联合治疗，已经成为一种思路。

杨志新教授：目前临床上广泛使用的 EGFR-TKI主要有三代。第一、二代EGFR-TKI耐药患者大约50%会产生 T 790 M突变，可以用第三代药物治疗，另外50%没有 T790 M突变的患者，需要接受化疗。因此，目前发生EGFR-TKI耐药的患者大多都要采用化疗，但是化疗的效果尚不明确。目前的研究提示免疫检查点抑制剂可以延长患者存活期，尤其是 EGFR野生型患者，而针对EGFR突变的晚期患者，免疫治疗效果需要评估。

KEYNOTE-789未达主要终点，亚组分析带来曙光

KEYNOTE-789研究了培美曲塞和含铂化疗联合或不联合帕博利珠单抗在TKI耐药、EGFR突变、转移性非鳞NSCLC患者中的治疗效果。患者按PD-L1 TPS（＜50% vs ≥50%）、是否属于东亚地区以及既往是否接受osimertinib治疗分组，共有492名患者随机分配至帕博利珠单抗+化疗组（n=245）或安慰剂+化疗组（n=247）。最终结果显示PFS分别为5.6和5.5个月，OS分别为15.9和14.7个月，12个月的OS率分别为61.6%和59.4%，24个月的OS率分别为30.6%和26.4%，均未达到统计学显著性差异。亚组分析显示PD-L1表达≥1%的人群，OS为 18.6月 vs 14.1个月（HR=0.77）。PD-L1表达<1%的人群，OS为15.7个月 vs 14.7个月（HR=0.91），提示疗效可能和PD-L1的表达有关。

杨志新教授：研究结果虽然并没有达到我们的预期目标，不过我们也看到了联合帕博利珠单抗在PFS 和OS 的改善，特别是在患者存活期上HR已经达到0. 84，在这类患者中已经是很好的表现。另外我们进行亚组分析发现对于PD-L1表达>1%的人群，帕博利珠单抗联合化疗获益较大，这个是否有可能作为生物标记物指导一部分患者的治疗还需要更多的研究。

联合抗血管生成治疗：下一个打破EGFR-TKI耐药的关键？

KEYNOTE-789研究和另一项CheckMate 722研究都是探索免疫+化疗用于EGFR-TKI耐药患者的研究，两项研究均以失败告终。目前认为抗血管药物的免疫调节作用在其中起到了不可替代的重要作用。研究结果最好的是ORIENT-31研究，该研究采取免疫+抗血管生成治疗+化疗的方案，入组患者全部是TKI耐药、EGFR突变的非鳞NSCLC患者，结果显示，与单独化疗组相比，信迪利单抗联合化疗组PFS显著延长。

杨志新教授：目前看免疫+抗血管生成治疗+化疗的方案在 PFS 上是有相当大的帮助，不过目前随访期较短，所以在存活期上还没有看到太大差别。另外一个是IMpower150研究，跟单用化疗比较，免疫治疗联合抗血管生成治疗可以延长PFS ，不过病例数较少，还没有表现出数据分析上的差异。综合来看虽然加用抗血管生成可以延长PFS但最后OS没有改善，其中的原因仍然需要解释。那么ORIENT-31会不会最后还是这样的结果，最后还要拭目以待。

因此，期待未来更多关于TKI耐药、EGFR突变晚期NSCLC患者中的研究数据，为晚期EGFR-TKI耐药患者长期生存带来希望。

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia