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2023 ASCO｜汪步海教授：PD-1阻断联合HPV疫苗治疗晚期宫颈癌，新思路绽放新成果

2023年06月12日

来源：肿瘤资讯

当免疫检查点抑制剂与HPV疫苗联合应用于宫颈癌治疗会碰撞出怎样的火花？在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，苏北人民医院汪步海教授团队为我们带来了问题的答案。在复发/难治性晚期宫颈癌患者中采用PD-1单抗联合HPV疫苗治疗取得令人振奋的结果——客观缓解率高达69.2%，中位生存期达13.96个月，开启疫苗联合免疫治疗的新思路。【肿瘤资讯】在ASCO会议现场特邀汪步海教授，分享该研究的设计思路与研究成果，畅谈免疫治疗新前景。

汪步海

江苏省苏北人民医院
苏北医院肿瘤研究所所长，主任医师，博士生导师，医学博士

国际肺癌研究协会（IASLC）成员
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主要研究者
中国临床肿瘤协会（CSCO）肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）放疗专业委员会委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）小细胞肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤放疗专业委员会青年委员
江苏省抗癌协会理事
江苏省核学会肿瘤放射治疗委员会副主任委员
江苏省抗癌协会纵膈肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省医学会肿瘤专业委员会常务委员
江苏省抗癌协会肿瘤放疗专业委员会常务委员
江苏省医院管理协会肿瘤医院分会常务委员
江苏省医学会放疗专业委员会委员
江苏省生物医学工程学会医学物理专业委员会常务委员
江苏省医学会医疗损害鉴定暨医疗事故技术鉴定专家库成员
扬州市抗癌协会常务副理事长
扬州市化疗与生物治疗专业委员会副主任委员
扬州市放射肿瘤治疗学专业委员会副主任委员
江苏省医学领军人才
德国莱比锡大学医院和弗莱堡大学肿瘤中心访问学者
申报及主持国家级、省级、市级课题多项。发表核心期刊论文及SCI收录论文100余篇。

念念不忘必有回响，巧辟蹊径开启疫苗与免疫联合治疗新思路

汪步海教授：一直以来，对于免疫治疗我们都予以了重点关注，但遗憾的是其有效率非常低。如何找到最适合的免疫治疗人群，以及用何种方式让更多患者从免疫治疗中获益，是我们最主要的研究热点。早先我们曾看到一项报道在头颈部肿瘤采用PD-1单抗联合HPV疫苗取得了不错的疗效。受到该研究的启发，我们联想到宫颈癌中可能有更多的患者是HPV阳性，PD-1单抗联合HPV疫苗能否在宫颈癌上率先取得突破呢？由于我们并非出身妇科肿瘤专业，但我们希望通过这项研究的探索能够为当前免疫治疗瓶颈问题带来突破。实际证明我们的研究取得了不错的结果。

初始设计时，我们将研究对象放在了宫颈癌的二线治疗，因为截至目前宫颈癌并无标准的二线治疗方案，二线患者的生存期也非常短。当年帕博利珠单抗在美国FDA获批二线适应证时，其客观缓解率（ORR）只有14.3%，中位无进展生存期（PFS）只有3个月左右。鉴于此，我们设计了PD-1单抗联合 HPV疫苗方案，以期获得突破。对照帕博利珠单抗的获批数据，我们最初设想ORR可以达到50%，则预算样本量只需要10例。考虑到可能存在的病例脱落，最终设计入组患者为13例，并采用了Simon两阶段试验设计。即如果最初的3例患者研究结果全为阴性或是毒副反应较为严重，则研究结束。但幸运的是，前3例患者均取得了非常好的疗效，并且未发生明显的毒副反应，因此所有的患者均顺利入组，并最终完成了此项研究。

汪步海教授：我们一直密切关注免疫治疗，但遗憾的是其有效率仍然很低。如何找到最适合的免疫治疗人群，以及通过什么方式使更多患者从免疫治疗中受益，是我们的主要研究热点。

早先，我们看到一项研究在头颈部肿瘤使用PD-1单抗与HPV疫苗取得了良好疗效。受此启发，我们猜想在HPV阳性率较高的宫颈癌患者中，PD-1单抗联合HPV疫苗是否也能取得突破。虽然我们不是妇科肿瘤专家，但我们希望通过这项研究探索为当前免疫治疗瓶颈问题带来突破。实际证明，我们的研究取得了良好结果。

最初，我们将研究对象放在宫颈癌的二线治疗，因为到目前为止，宫颈癌二线治疗尚无标准方案，二线患者的生存期也很短。当年，帕博利珠单抗在美国FDA获批二线适应证时，客观缓解率（ORR）仅为14.3%，中位无进展生存期（PFS）约3个月。鉴于此，我们设计了PD-1单抗联合HPV疫苗方案，希望取得突破。相比帕博利珠单抗的获批数据，我们最初设想ORR可达50%，估算样本量仅需10例。考虑到可能的病例脱落，最终设计纳入13例患者，并采用Simon两阶段试验设计。即如果最初3例患者结果全为阴性或严重毒副反应，则研究终止。幸运的是，前3例患者都取得了非常好的疗效,未出现明显毒副反应，所以所有患者均顺利入组，最终完成这项研究。

大胆创新，小心求证，探寻免疫治疗新机制

汪步海教授：实际上，肿瘤的具体免疫反应机制目前尚不清楚。虽然现在使用了许多免疫检查点抑制剂，但其作用机制主要聚焦在T细胞。然而，仅依赖T细胞，免疫治疗的有效率并不高；如果过度增加T细胞的数量或功能，既往研究并未观察到有效率的明显提高，反而增加了药物的毒副反应。早先，我们了解到正常免疫系统由B细胞和T细胞共同发挥作用。我们希望通过疫苗激活B细胞，由B细胞向T细胞发送最准确的免疫启动信号，进而促进正常的肿瘤免疫循环的建立。我们的研究提示，这确实是一种有效方法。

众行致远，共赴新程，攻克免疫治疗瓶颈

汪步海教授：本研究的成功对于宫颈癌治疗而言有诸多意义。例如，原本HPV疫苗用于宫颈癌的预防，并且还有使用年龄的限制，但在本研究中入组患者的中位年龄为55岁，已经超出了HPV疫苗接种的正常受众范围。我们发现PD-1单抗与HPV疫苗联合时，不仅有预防作用，而且能够起到治疗作用、免疫增敏作用，同时治疗的有效率很高，毒副反应却非常低。从疾病预防跨越至疾病治疗，对于疫苗的应用而言是一项重大创新。

此外，本研究选择了二线治疗的宫颈癌患者，我们有理由相信将治疗前移至一线治疗可能会取得更好的疗效。诚然，这样的设想还需要扩大样本量进行进一步的确证，因为我们的研究是一项单臂、单中心的研究，并且样本量有限。在本研究中，13例患者中有6例达到完全缓解（CR），如果患者的免疫状态更好，将治疗方案前移，则可能会有更多的宫颈癌患者能够从免疫治疗中获益。

实际上，我们的研究并不仅局限于宫颈癌，我们的初衷是希望能够解决当前免疫治疗的瓶颈问题，希望在更多肿瘤中可以看到类似的现象。当然，并不一定都要使用疫苗，而是希望通过动员B细胞，让免疫治疗获得更好的疗效。目前，我们团队也正在进行相关机制的探索，希望能够创新免疫治疗的理论，让更多患者受益于免疫治疗。

此次能够在ASCO会议上展示我们的研究成果，我们非常的开心。我们非常希望自己从事的研究能够真正为患者带来一些帮助。诚然，跨越千山万水来到美国有诸多的不易，但能够吸引更多同行的关注，我们认为非常值得，也希望我们的研究成果能够早日惠及更多患者。

责任编辑：肿瘤资讯-paine
排版编辑：肿瘤资讯-HQ