2023年6月8日至6月11日，第28届欧洲血液学会（EHA）年会在德国法兰克福举行。EHA大会是全球血液学领域规模最大的国际会议之一，主题涵盖血液学研究的各个方面，汇聚全球一百多个国家的专家学者，分享并探讨有关血液学的创新理念及宣传最新的科学与临床研究成果。多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，产生单克隆免疫球蛋白，侵犯并破坏邻近的骨组织。塞利尼索是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂，获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准联合地塞米松治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。今年EHA大会收录了3项塞利尼索在MM领域的探索研究[1-3]，肿瘤资讯将摘要内容进行整理，以供参考。
摘要号：P974
LAUNCH研究中期分析：一项在复发/难治性多发性骨髓瘤中评价塞利尼索、地塞米松联合化疗药物的多中心、开放标签研究
XPO1参与肿瘤抑制蛋白（TSPs）的核输出，与MM预后不良和蛋白酶体抑制剂（PI）或免疫调节剂（IMiD）耐药有关。塞利尼索全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂，在STORM研究中，塞利尼索（80mg，一周两次）联合地塞米松（20mg，一周两次）（Xd）已显示出对R/R MM的疗效。在临床前研究中，塞利尼索与化疗药物发挥协同抗肿瘤作用，但目前尚缺乏联合治疗的临床数据。
研究目的
评估Xd联合化疗药物治疗R/R MM患者的初步疗效、安全和耐受性。
研究方法
LAUNCH研究是一项多中心、开放标签研究（NCT04877275），入组了至少接受过一次治疗的R/R MM患者。本研究分为两组，每组入组25例患者。XDd组：塞利尼索80mg d1、8、15、22，地塞米松40mg d1、8、15、22，多柔比星脂质体25mg/m2 d1；XCd组：塞利尼索100mg d1、8、15、22，地塞米松40mg d1、8、15、22，环磷酰胺300mg/m2 d1、8、15、22。两组均28d/一治疗周期。
研究结果
截至2023年2月24日，入组28例患者（XDd组18例，XCd组10例）。患者基线情况如下（表1）。
表1. 28例患者基线情况
所有患者中位治疗时间为16周（1~48周），8例患者仍在治疗。对22例患者进行了疗效评价（图1），1例患者达VGPR，13例患者达PR。7例患者病情稳定。22例患者ORR为54.5%，XDd组16例患者ORR为56.3%，XCd组6例患者ORR为50%。
图1. 22例可评估疗效患者ORR
最常见的血液学不良事件（所有级别；≥3级）为血小板减少（67.9%；28.6%）、白细胞减少（57.1%；28.6%）和贫血（50%；28.6%）。最常见的非血液学不良事件（所有级别；≥3级）为恶心（64.3%；3.6%）、呕吐（50%；7.1%）和疲乏（50%；3.6%）。多数治疗相关不良事件发生在前8周，并随时间推移而缓解。
研究结论
每周一次塞利尼索和地塞米松（Xd）联合环磷酰胺或多柔比星脂质体在R/R MM中显示出令人鼓舞的疗效，同时耐受性良好，未发现新的安全性信号。
摘要号：PB2138
口服塞利尼索、泊马度胺和地塞米松治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)：安全性评估和优化
基于塞尼利索的治疗方案已在R/R MM中显示出疗效，塞利尼索获批与地塞米松（Xd）或与硼替佐米和地塞米松（XVd）联合治疗R/R MM，但不同联合方案的最佳用药剂量仍需要探索。根据既往研究报道，在R/R MM患者中，塞利尼索（60mg，每周一次）联合泊马度胺和地塞米松（XPD-60）的客观缓解率（ORR）为65%，中位无进展生存期（PFS）为10.9个月，而XPD-40的ORR为48.1%。
研究目的
评价塞利尼索、泊马度胺和地塞米松治疗中国R/R MM患者的有效性和安全性。
研究方法
这是一项在中国上海长征医院进行的前瞻性II期研究（NCT04877275）。塞利尼索以60mg的初始剂量每周一次应用；泊马度胺以4mg在第1~21天应用，每天一次；地塞米松40mg，每周一次。基于初步安全性结果和患者依从性，随后将塞利尼索剂量降至40mg，每周一次。研究主要终点为ORR。
研究结果
截至2023年2月11日，共入组14例R/R MM患者，患者基线情况如下（表2）。
表2. 14例患者基线情况
所有患者中位治疗持续时间为6个周期，对14例患者ORR进行评估（图2）。XPD-40组及XPD-60组各有1例患者达CR。
图2. 所有患者及不同亚组患者ORR
常见血液学治疗期出现的不良事件（TEAE）（所有级别AE：XPD-60组vs. XPD-40组）为血小板减少症（66.7% vs. 50%）、中性粒细胞减少症（50% vs. 50%）。≥3级血液学TEAE为中性粒细胞减少（33.3% vs. 37.5%）、血小板减少（16.7% vs. 25%）。XPD-60组和XPD-40组的非血液学TEAE为恶心（83.3% vs. 25%）、呕吐（16.7% vs. 12.5%）、疲乏（83.3% vs. 50%）和感染（33.3% vs. 12.5%）。XPD-60组4例患者因TEAE中断给药和/或减量，XPD-40组2例患者因TEAE中断给药。
研究结论
口服塞利尼索联合泊马度胺和地塞米松治疗R/R MM患者具有良好疗效。但XPD-60组中6例患者相较XPD-40组患者，发生用药中断和/或剂量减少更频繁，这些患者提到恶心和疲劳等不良事件对他们的生活质量有不利影响，尽管主要为1级或2级。本研究提示XPD-40方案在临床上可能更具可行性，两种不同剂量方案疗效相当，不良事件较少，有待未来进一步探索。
摘要号：PB2096
塞利尼索联合方案治疗多发性骨髓瘤合并髓外病变（EMD）
目前尚无治疗MM伴EMD的成熟方法。因此，为伴EMD的MM患者确定新的治疗策略仍代表着较为迫切的医疗需求。塞利尼索是一种首创核输出抑制剂，它选择性抑制XPO1，从而导致肿瘤抑制蛋白在细胞核中积累并重新激活抑癌蛋白活性，如p53、FOXO、IkB。在STORM研究（NCT02343042）中，122名既往接受过五种治疗的三重难治性MM患者被招募以接受塞利尼索与地塞米松联合治疗。其中27例患者有髓外浆细胞瘤，中位年龄64岁，中位既往治疗线数为7，8例患者具有高危细胞遗传学。对16例浆细胞瘤进行随访评估，观察到9例患者细胞外浸润病变完全消失或缩小，提示塞利尼索对治疗浆细胞瘤或EMD具有临床活性。
研究目的
评价塞利尼索联合方案治疗MM合并EMD的临床疗效与安全性。
研究方法
符合条件的患者年龄≥18岁，自2022年1月起在我中心诊断为MM伴EMD，东部肿瘤协作组（ECOG）状态评分为0~2分。根据医生选择，口服塞尼利索（60mg/周）与硼替佐米和地塞米松（XVd），硼替佐米、来那度胺和地塞米松（XVRd）或联合达雷妥尤单抗和地塞米松（XDd）应用。研究主要终点为总缓解率（ORR）； 次要终点为完全缓解（CR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和毒性反应。
研究结果
共纳入17例患者，其中5例（29.4%）新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）伴EMD的患者来自临床研究（ChiCTR2200062860），12例（70.6%）患者为R/R MM伴EMD。中位年龄为61.1岁（表2）。根据IMWG标准，5例NDMM患者ORR为100%，包括3例严格完全缓解（sCR）和2例非常好的部分缓解（VGPR）。12例R/R MM患者ORR为66.7%，包括1例（8.3%）sCR、1例（8.3%）CR和6例（50%）部分缓解（PR）（表3）。这些结果表明，伴EMD的MM患者对塞利尼索联合方案应答具有前景。对于安全性而言，不良反应可管理。最常见的TEAE为1级或2级，包括恶心（29.1%）、疲乏（52.9%）和厌食（17.6%）。最常见的3级或4级AE是疲劳，发生率＜5%。若与化疗药物联合应用，则血液学毒性较为常见。这些AE在很大程度上是可逆的，并且可以通过支持性治疗和剂量调整进行管理。1例浆细胞白血病患者接受中期评估达VGPR后，因COVID-19停止治疗1个月，并出现疾病进展。
表3. 患者基线特征
表4. IMWG最佳应答
研究结论
尽管样本量较小，但研究结果突出了塞利尼索方案用于伴EMD MM患者治疗的潜在效用。初步疗效结果提示值得进一步研究。长期结果仍需要更多患者入组和进一步随访，该研究的安全性数据表明，以塞利尼索为基础的方案对伴EMD的MM患者具有良好耐受性。
1. Chunyan Sun, et al. Abstract P974. 2023 EHA.
2. Juan Du, et al. Abstract: PB2138. 2023 EHA.
3. Yuping Zhong, Abstract: PB2096. 2023 EHA.
排版编辑：肿瘤资讯-YJK
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