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十邑论坛第194期｜走近ASCO GI研究进展： RAS野生型的左侧转移性结直肠癌一线抗EGFR治疗并非是最优策略

2023年06月06日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。本期十邑论坛带来了美国芝加哥大学ARDAMAN SHERGILL教授在今年ASCO GI大会上所分享的对于RAS野生型的转移性左侧结直肠癌患者，一线并不必须使用EGFR抗体的观点，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。

苏丽玉解读

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苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

对于一般状况良好的RAS野生型的左侧转移性结直肠癌患者，往往需要通过多学科（MDT）综合讨论以决定具体的用药方案以及手术切除的可能性。如此才能在患者获益和治疗毒性中取得最大的平衡。在本次分享中，将着重对于RAS野生型的左侧转移性结直肠癌患者，在一线治疗中使用EGFR抗体的疗效进行讨论。

RAS野生型的左侧转移性结直肠癌：一线使用抗EGFR治疗具有获益优势

FIRE-3研究、GALGB/SWOG 80405研究和PEAK研究中，均讨论过在此类患者的一线治疗中使用哪种生物制剂与化疗进行联合的问题。FIRE-3、GALGB/SWOG 80405研究未达到主要研究终点，而PEAK研究达到了主要研究终点，并且，在后续分析或总生存的二次分析中确实发现了RAS野生型的左侧转移性结直肠癌存在获益优势，总生存时间（OS）获益7～12个月（图1）。

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图1: FIRE-3研究、GALGB/SWOG 80405研究和PEAK研究结果

在PARADIGM研究中，结直肠癌患者的OS获益时间仅为3.6个月。帕尼单抗治疗组（帕尼单抗＋mFOLFOX6）的患者与贝伐珠单抗治疗组（贝伐珠单抗＋mFOLFOX6）患者的中位无进展生存期（PFS）相同，均为14个月左右，而生存曲线在治疗后24个月～36个月之间出现了交叉。在交叉之后，看到了帕尼单抗组患者更具生存获益优势（图2），因此，我们有必要了解患者在后续治疗中的情况。

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图2: PARADIGM研究主要终点结果

在后续的治疗中，通过亚组分析可以看到，在左侧结直肠癌患者人群中，贝伐珠单抗组约有55%的患者接受了抗EGFR治疗，而帕尼单抗组中仅有31%的患者重新接受了抗EGFR治疗（图3）。两组中接受二、三、四线治疗的患者数量一致。在这些情况存在的前提下，两组的生存差异仅为3.6个月。

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图3: PARADIGM研究亚组分析结果

后线抗EGFR治疗不足可能导致表面的一线治疗获益

为了探索左侧结直肠癌患者是否会在后线接受抗EGFR治疗，研究者设计了STRATEGIC-1研究。在该研究中，A组为一线使用FOLFIRI-西妥昔单抗，而在后续使用FOLFOX-贝伐珠单抗；B组为一、二线均使用化疗联合贝伐珠单抗治疗，在三线使用抗EGFR治疗（图4）。

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图4: STRATEGIC-1研究设计

通过STRATEGIC-1研究的生存曲线可知，A组和B组两组之间的总体生存不具备差异（图5）。

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图5: STRATEGIC-1研究生存曲线

加拿大的一项研究（NCIC CO-17）中，比较了在三线治疗中使用抗EGFR治疗和最佳支持治疗给患者带来的获益，研究结果显示，患者的OS差异为4.7个月（图6）。因此，个人认为在后续治疗中抗EGFR治疗的不足可能导致部分研究中所观察到表面的一线治疗获益。

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图6: NCIC CO-17研究生存获益

一线使用抗EGFR治疗的危害：药物毒性和经济学毒性

至于在一线治疗中使用抗EGFR治疗的危害，主要是两个方面，其一是临床毒性，在PARADIGM研究中，接受帕尼单抗治疗的患者具有显著更高的3级或4级毒性，例如：皮炎、口腔炎、甲沟炎等。3级或4级毒性是非常高的毒性等级，这将给患者的日常生活、工作造成非常严重的影响，也非常难以让患者耐受；其二是经济学毒性，包括药物成本、收入损失、医疗保健支出等。当前已经有研究证实，正在接受抗癌治疗并承担着经济学毒性的癌症患者，所服用药物的剂量少于规定剂量，甚至没有服用相应的药物。这些都是我们在进行抗癌治疗时，必须考虑的问题。西妥昔单抗和帕尼单抗都是抗EGFR药物，这两种药物的价格相比贝伐珠单抗高出5000美元左右。如果1名患者需要在一线治疗时接受约14个月的西妥昔单抗治疗，则需要多花费约13.6万美元的费用，这是一笔非常大的支出。

CAIRO 5研究就是一个展现一线治疗使用抗EGFR治疗带来较大毒性的研究，在该研究中，RAS/RAF V600E野生型患者在化疗的同时接受贝伐珠单抗或帕尼单抗。虽然，帕尼单抗组的患者获得了更为深层次的治疗反应，但是，毒性也显著提升，出现了2例死亡病例。与此同时，帕尼单抗联合化疗的治疗并未带来R0或R1切除率的提升（图7）。此外，对于一个不是负性超级筛选组的突变患者，左侧结直肠癌患者一线使用帕尼单抗较贝伐珠单抗相比，OS相似或者更差。

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