2023年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）已于德国柏林圆满落幕。为了向肿瘤医生传递乳腺癌领域的前沿进展，【肿瘤资讯】重磅推出涵盖4个主题的“名家解读”栏目，邀请国内知名专家学者与您共享学术盛宴！
第四期内容特别邀请上海交通大学医学院附属仁济医院殷文瑾教授精彩解读“HER3靶向ADC研究进展”。殷文瑾教授从ICARUS-BREAST01研究生物标志物分析、SOLTI TOT-HER3机会窗试验结果和SOLTI-2103 VALENTINE研究设计等方面，为读者分享了本届大会上patritumab deruxtecan（HER3-DXd）的研究热点和最新进展。HER3-DXd在HER2-乳腺癌中的疗效如何？让我们走进大咖视角，共探未来！
ADC“新秀”——HER3-DXd
殷文瑾教授：HER3-DXd是一种由人源化单克隆抗体和拓扑异构酶抑制剂DXd通过可裂解的四肽链接子共价连接而成的抗体偶联药物（ADC）。近年来，HER3作为HER家族中的重要成员，已越来越受到研究者的关注。
HER家族发挥作用的主要机制，是与自身或家族的其他成员形成同源或异源二聚体，从而激活下游信号通路。HER3与HER2不同，是HER家族中较为特殊的一员，具体表现在HER3与配体（优选EGFR和HER2）结合后，不能形成同源二聚体，只能形成异源二聚体；并且，HER3的激酶活性和突变率均较低。另外，HER3的高表达与多种恶性肿瘤如乳腺癌、肺癌和胃癌的侵袭性与转移性密切相关。数据表明，HER3在原发性乳腺癌中的表达率约30%，而在转移性乳腺癌可达60%，这提示HER3可能是促进乳腺癌进展的重要生物标志物。
既往研究已显示HER3-DXd在抗HER3治疗中取得一定进展。本次ESMO BC大会上报告了四项研究，评估了HER3-DXd在不同治疗环境下的疗效及安全性。
ICARUS-BREAST01研究体现HER3-DXd早期活性，生物标志物与疗效相关性结果未来可期
殷文瑾教授：ICARUS-BREAST01研究（NCT04965766）[1]是一项正在进行的多中心、单臂、2期临床研究，入组既往接受过CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗及一次化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。患者每3 周接受HER3-DXd（5.6 mg/kg） 静脉注射，并在基线、治疗期间和治疗结束时进行肿瘤活检。
图1 ICARUS-BREAST01研究设计
共56例可评估的乳腺癌患者纳入分析，中位接受了两种晚期疾病的系统治疗，并且接受了中位数为8个周期的HER3-DXd治疗。在3个月的随访时，有16例患者部分缓解（PR）、30例疾病稳定（SD）和10例疾病进展（PD）。该研究未筛选HER3表达，但初步结果显示HER3-DXd治疗有一定活性，后续分析生物标志物与疗效的相关性结果值得期待。
表1 早期治疗反应的探索性生物标志物分析
该研究还探讨了循环肿瘤细胞（CTCs）与患者临床缓解的相关性。初步结果显示，基线时HER3+ CTCs计数较高的患者和HER3+ CTCs计数下降幅度较大的患者更有可能出现早期治疗缓解，尽管无统计学差异，但提示基于液体活检的CTCs可作为HER3-DXd治疗的潜在生物标志物。
SOLTI TOT-HER3研究发现低HER2 IHC与HER3-DXd疗效相关，HER3-DXd联合免疫治疗值得探索
殷文瑾教授：SOLTI TOT-HER3（NCT04610528）是一项机会窗实验，即介于诊断和标准治疗过程当中的窗口期的研究，该研究探讨了生物标志物和相关的新型靶向药物治疗疗效的相关性。SOLTI TOT-HER3研究分为A、B两部分。A部分研究内容已在ESMO BC大会和Annals of Oncology期刊发表[2,3]。
SOLTI TOT-HER3：PART A
殷文瑾教授：A部分的研究[2]纳入了77例未接受过任何治疗的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，并评估了6.4 mg/kg剂量下HER3-DXd单药治疗的疗效。
图2 SOLTI TOT-HER3研究设计
结果显示，低HER2免疫组化（IHC）与HER3-DXd疗效密切相关。这提示HER3-DXd可能对极低HER2表达的HR+乳腺癌患者具有更高活性，可为这部分患者提供新的治疗选择。
另外在Annals of Oncology杂志上所发表的这篇文章当中，也提到对于接受过HER3-DXd治疗的患者，其PD-1等免疫指标会出现高表达的状态[3]。这也提示，后续抗PD-1/PD-L1相关的免疫治疗可能会和HER3-DXd的药物存在协同治疗的作用，与既往临床前研究的结果一致，也为后续临床实践中的应用提供了很好的启示。
此外，今年会上的一篇壁报研究[4]显示，HER2 IHC膜染色强度与HER3状态正相关，这提示在HER2低表达的肿瘤中，HER3-DXd可能通过激活内在信号通路发挥疗效，未来仍需进行深入研究探索其潜在机制。
SOLTI TOT-HER3：PART B
殷文瑾教授：B部分研究[5]评估了HER3-DXd（5.6 mg/kg）在未治疗的20例HR+/HER2-早期乳腺癌及17例早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者中的疗效和安全性。通过基线和治疗后配对样本的CelTIL (肿瘤细胞及肿瘤浸润淋巴细胞)评分分析治疗疗效，其计算公式为CelTIL评分=-0.8×肿瘤细胞密度（%）+1.3×TILs（%）。结果显示，治疗后CelTIL评分在总体人群中明显改善（P < 0.05），总体患者的客观缓解率为32%，其中TNBC为35%， HR+/HER2-乳腺癌为30%。客观缓解率与CelTIL评分的绝对变化值相关，但与基线HER3水平无关，提示CelTIL评分具有预测HER3-DXd疗效的预测价值。
图3 第一周期给药后的CelTIL变化
B部分研究的HER3-DXd剂量（5.6 mg/kg）低于A部分（6.4 mg/kg），患者的血液学毒性和肝脏毒性也较A部分轻。因此，后续SOLTI-2103 VALENTINE研究[6]采用5.6 mg/kg剂量进一步评估HER3-DXd的疗效和安全性。
SOLTI-2103 VALENTINE研究：HER3-DXd的最佳给药方案如何？
殷文瑾教授：HR+/HER2-乳腺癌患者的新辅助治疗主要为化疗和内分泌治疗，然而这类患者的复发风险相对较高，所以亟需新的治疗策略。VALENTINE（NCT05569811）[6]是一项平行、3臂、随机、开放标签的探索性研究，旨在评价HER3-DXd联合或不联合来曲唑作为HR+/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗的临床获益和生物学效应。
该研究纳入120例初治患者以2:2:1的比例随机分配接受：（1）HER3-DXd（5.6 mg/kg）治疗，每21天一次，持续6个周期；（2）HER3-DXd + LET（qd）±LHRH类似物治疗，每21天一次，持续6个周期；（3）标准化疗，包括4个周期的EC/AC方案，随后每周给予紫杉醇80 mg/m2治疗，持续12周。
VALENTINE研究目前还在进行当中，该研究采取了5.6 mg/kg的HER3-DXd剂量，我们非常期待后续的研究结果。同时，也在思考HR+/HER2-早期乳腺癌患者的最佳治疗策略，是标准化疗或HER3-DXd单药疗效好？还是HER3-DXd联合内分泌治疗方案更优？期待未来的研究能给我们带来答案，对此我们拭目以待！
[1] B. Pistilli, N. Ibrahimi, M. Lacroix-Triki, et al. A phase II study of patritumab deruxtecan (HER3-DXd), in patients (pts) with advanced breast cancer (ABC), with biomarker analysis to characterize response to therapy (ICARUS-BREAST01). ABSTRACT BOOK of the ESMO Breast Cancer, 189O.2023; 8(1S4):4.
[2] F. Brasó-Maristany, M. Oliveira, P. Tolosa Ortega, et al. HER2 expression and early response to patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in early-stage hormone receptor-positive/HER2-negative (HR+/HER2-) breast cancer (BC): a correlative analysis from SOLTI-TOT-HER3 trial. ABSTRACT BOOK of the ESMO Breast Cancer, 3MO.2023; 8(1S4):2.
[3] Oliveira M, Falato C, Cejalvo JM, et al. Patritumab Deruxtecan in Untreated Hormone Receptor-Positive/HER2-Negative Early Breast Cancer: Final Results from Part A of the Window-of-Opportunity SOLTI TOT-HER3 Pre-Operative Study. Ann Oncol. 2023 May 19:S0923-7534(23)00685-3. doi: 10.1016/j.annonc.2023.05.004. Epub ahead of print. PMID: 37211044.
[4] K. Sigurjónsdóttir, P.C.T. Ngoc, J. Vallon-Christersson, A. Bosch. HER2/HER3 heterodimerization can define ER+/HER2-low breast cancer as a distinct biological entity. Annals of Oncology (2023) 8 (1suppl_4): 101218-101218. 10.1016/esmoop/esmoop101218. ABSTRACT BOOK of the ESMO Breast Cancer, 50P.2023; 8(1S4):22.
[5] M. Oliveira, T. Pascual, P. Tolosa Ortega, et al. Patritumab deruxtecan （HER3-DXd） in hormonal receptor positive/ HER2 negative（HR+/HER2-） and triple-negative breast cancer （TNBC）: Results of part B of SOLTI TOT-HER3 window of opportunity trial. ABSTRACT BOOK of the ESMO Breast Cancer, 124O.2023; 8(1S4):3.
[6] M. Oliveira, T. Pascual, G. Villacampa, et al. A randomised phase 2 trial of neoadjuvant multi-agent chemotherapy (CHT) OR patritumab deruxtecan (HER3-DXd; U3-1402) +/- endocrine therapy (ET) for high-risk hormone receptor positive (HR+/HER2-) early breast cancer (EBC): SOLTI-2103 VALENTINE trial. ABSTRACT BOOK of the ESMO Breast Cancer, 155TiP.2023; 8(1S4):16.
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