2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会将于美国中部夏令时间(CDT)6月2日至6月6日在芝加哥以线上结合线下的形式举行。肺癌领域将有一系列重磅研究公布，其中最引人瞩目的当属创新的物理疗法——肿瘤电场治疗(Tumor Treating Fields，TTFields)在胸部肿瘤的首个随机III期LUNAR研究的口头汇报结果。该研究旨在评估TTFields联合标准疗法在治疗以铂类为基础治疗期间或之后进展的转移性非小细胞肺癌患者的安全性和有效性。在ASCO即将召开之际，肿瘤资讯特邀复旦大学附属华山医院汪洋教授、秦智勇教授以及北京大学肿瘤医院赵军教授为我们抢先揭秘TTFields作用机制，TTFields在GBM国内的真实世界有效性和安全性数据及LUNAR研究要点。
Q：ASCO召开在即，我们注意到肿瘤电场治疗(TTFields)在胶质母细胞瘤(GBM)及其它实体瘤中都有重磅数据报道，请您介绍一下这一创新物理疗法的作用机制是什么？
肿瘤电场治疗是一种低强度、中频、交变电场的物理治疗方法，具有无创伤、不良反应可控等特点，是继手术、放疗和药物治疗之后的第四种肿瘤创新治疗方法。肿瘤电场治疗具有多种抗肿瘤机制1-5，能与多种抗肿瘤疗法协同作用，具体来说有以下几点：
■干扰有丝分裂，协同化疗1
干扰有丝分裂是肿瘤电场治疗最早被阐明的抗肿瘤机制。在有丝分裂的中期，TTFields的电场力干扰癌细胞中的微管组装，导致异常的有丝分裂纺锤体形成；有丝分裂后期，TTFields诱导细胞质膜起泡、有丝分裂失败和不对称染色体分离；有丝分裂末期，在介电泳效应下癌细胞中的极性细胞器向高场强区域移动。这些现象最终都会导致癌细胞有丝分裂异常，最终引起癌细胞死亡。
■增强抗肿瘤免疫活性，协同免疫治疗2
TTFields诱导下游免疫原性细胞死亡，包括释放 DAMPs（损伤相关分子模式）。GBM缺少免疫浸润，既往研究中免疫单药治疗效果十分有限。在本次ASCO会议中公布的2-THE-TOP研究结果显示，TTFields联合免疫抑制剂及替莫唑胺(TMZ)，可以使患者的总生存期(OS)达到24.8个月，证实了电场治疗对免疫治疗的协同作用。
■下调DNA损伤修复，协同放疗3
相关研究已经证实，TTFields 能够通过下调癌细胞中的FA-BRCA 信号通路中的基因来破坏 DNA 损伤修复。因此，TTFields的使用将破坏癌细胞中的DNA 损伤反应，从而导致癌细胞的死亡。目前探索放疗联合TTFields治疗新诊断GBM患者安全性和疗效的全球4期临床研究TRIDENT(EF-32)也正在进行中。
■干扰肿瘤细胞迁移，协同抗血管治疗4
在临床前模型中，TTFields 已被证实可以改变癌细胞骨架的组织和动力学，从而干扰癌细胞的运动和迁移，从而加强肿瘤的局部控制。
图1.TTFields 抗肿瘤机制
GBM是最常见的颅内恶性脑肿瘤，标准疗法下的中位总生存期约为14.6个月，5年生存率不到5%。EF-14国际III期临床试验显示，标准疗法联合电场治疗可以将新诊断GBM患者的中位总生存期提高到20.9个月，显著延长了患者的生存期6。基于肿瘤电场治疗的一系列研究结果，这种创新疗法已经在2011年和2015年被美国FDA批准用于复发(基于EF-11研究)和新诊断GBM患者的治疗7，2020年肿瘤电场治疗也在中国大陆获批上市。同时这一疗法也在肺癌/胰腺癌/肝癌/卵巢癌治疗领域先后开展临床研究。
作为放疗领域医师，TTFields干扰有丝分裂和下调DNA损伤修复的抗肿瘤机制备受我们期待。我们团队已有丰富的TTFields使用经验，还进行了基于上述机制的创新应用探索，其回顾性数据正在整理撰写。
Q：TTFields用于复发和新诊断GBM患者获批后，临床实践中TTFields的疗效及安全性如何？
TTFields在2011年和2015年分别获批用于复发和新诊断GBM患者后，国内外均验证了3期临床研究的真实世界有效性。
EF-19研究在真实世界验证了EF-11研究的有效性和安全性结论，即单独应用TTFields对复发GBM的有效性和安全性8。Josef Vymazal, et al.发表的TTFields新诊断胶质母细胞瘤的18年经验证实了TTFields治疗组相比对照组具有更好的PFS和OS获益，在长期的随访中也体现出生存获益9。
我们复旦大学附属华山医院作为国内的重点神外中心之一，汇集了非常多的患者，在TTFields上市后，我们尝试并逐步接受了这一创新疗法，累积了越来越多的中国真实世界数据。
我们中心在去年发表的中国新诊断GBM患者的回顾性研究分析了267例ndGBM患者的TTFields使用数据10。TTFields组mPFS为16个月，mOS为21.8个月，对比未使用TTFields组均显著延长。
此外还有来自中山大学肿瘤防治中心牟永告教授等11中心都整理了中国人群使用TTFields的数据。中国医生们的宝贵经验完善了不同人种数据，证实了TTFields在中国人群的疗效。
表1. TTFields有效性的真实世界验证
真实世界人群中的安全性也是我们临床医师关注的重点，TTFields上市后真实世界安全性数据库(Post-marketing Safety Data, PMS data)整理了来自患者、护理人员、TTFields设备支持专员和医疗保健专业人员(HCPs)报告的AE12。针对上市后大样本使用人群，以及特殊人群例如年龄＜18岁的脑肿瘤患者、脑室腹腔分流术下联合TTFields患者进行了总结，均未发现新的安全信号，TTFields的安全性在真实世界再次得到验证。
在复旦大学附属华山医院的TTFields临床使用经验中，同样发现主要以低级别皮肤不良事件为主，在处理后能有效进行控制，没有对临床治疗带来安全性影响。
3期临床提示TTFields治疗时长与患者的生存获益呈正相关，在真实世界数据中也发现了使用时长与患者生存的正相关关系。我们中国医务工作者正在通过多种方式，努力改善患者使用TTFields的时长,为患者带来更多临床获益。
TTFields在脑部肿瘤外，还在胸部肿瘤、腹部肿瘤进行了大量探索。美国FDA已批准了TTFields用于恶性胸膜间皮瘤(MPM)的治疗。此外还启动了包括肝癌、肺癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌在内的实体瘤领域临床研究，本次ASCO上肺癌的LUNAR研究结果就备受关注。
Q：ASCO召开在即，TTFields在肺癌的III期LUNAR研究结果将以完整口头报告(LBA)亮相。作为LUNAR研究的中国PI，请您帮我们介绍一下LUNAR研究设计，并谈谈您对TTFields的期待。
LUNAR是一项国际多中心、随机、开放标签、III期临床研究，验证肿瘤电场治疗与免疫检查点抑制剂或多西他赛（试验组）联合使用与单独使用免疫检查点抑制剂或多西他赛（对照组）相比，对于在以铂类为基础治疗期间或之后进展的4期非小细胞肺癌患者的安全性和有效性13。
该研究的主要终点是总生存期(OS)，次要关键终点是接受肿瘤电场治疗联合免疫检查点抑制剂治疗的患者的总生存期优于单用免疫检查点抑制剂的患者（ICI 队列），以及接受肿瘤电场治疗联合多西他赛治疗的患者总生存期优于单独使用多西他赛的患者（多西他赛队列）。中国也同步加入该III期研究。
截止2021年11月，共计完成276例患者的入组，Novocure和再鼎医药于2023年1月5日宣布LUNAR研究达到主要终点，总生存期在统计学上有显著且具有临床意义的改善14-15。
图2. LUNAR研究简介
肿瘤电场治疗作为一种非侵入性的治疗方法不良反应较少，最常见的为皮肤不良反应。如刚才汪洋教授提到的，TTFields具有多种抗肿瘤机制，能够协同多种抗肿瘤治疗。早在2013年的时候，EF-15研究报道了TTFields联合培美曲塞治疗NSCLC的疗效性和安全性，TTFields联合培美曲塞中位OS达13.8个月，同时发现患者的治疗场内进展时间相比场外进展时间得到了有效延迟，疾病进展得到控制，并且安全性良好16。III期LUNAR研究进一步证实了TTFields联合标准治疗的低毒高效组合疗法在二线能够显著延长晚期NSCLC的总生存期，这为晚期肺癌的联合治疗提供了新的治疗模式。
图3. EF-15研究简介
期待未来其他药物（如靶向、化疗）联合电场治疗的探索，使得电场与药物的强强联合能够发挥“1+1＞2”的效果。让我们共同期待LUNAR的完整数据，也期待TTFields在肺癌能够早日获批，使更多患者获益。
专家介绍（以采访顺序排序）
复旦大学附属华山医院放疗中心 副主任
复旦大学附属华山医院射波刀中心 主任医师
中华医学会肿瘤放疗专委会神经肿瘤筹备学组副组长
中国医师协会胶质瘤放疗专委会副主委
中国抗癌协会小儿神经肿瘤专委会副主委
中国研究型医院学会放射肿瘤学专委会神经肿瘤学组副组长
中国抗癌协会神经肿瘤专委会常委
中国抗癌协会肿瘤神经病学专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO） 神经肿瘤专家委员会委员
北京医学基金会脑转移瘤专委会副主委
上海市社会医疗机构肿瘤学分会副会长
上海市抗癌协会儿童肿瘤专委会常委
上海市抗癌协会神经肿瘤专委会常委
上海市抗癌协会脑转移瘤专委会常委
上海市抗癌协会淋巴瘤专委会委员
上海市抗癌协会鼻咽癌专委会委员
上海市医学会放疗专委会委员
复旦大学附属华山医院神经外科副主任
复旦大学胶质瘤诊疗外科中心副主任
中国医师协会胶质瘤专业委员会副主委
老年胶质瘤学组组长
中国胶质瘤协作组副组长
CSCO神经肿瘤专业委员会候任主委
中国抗癌协会上海神经肿瘤专委会常委
中国抗癌协会胶质瘤委员会委员
中华医学会结核性脑膜炎专业委员会常委上海医师协会神经外科分会委员
北京大学肿瘤医院 胸部肿瘤中心副主任 胸部肿瘤内一科副主任
主任医师 副教授 硕导
肿瘤内科教研室主任 伦理委员会副主任委员
北京医学奖励基金会 肺癌青年专家委员会 主任委员
北京肿瘤学会 肺癌专委会 副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会 委员
中国抗癌协会 呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会 委员
中国肺癌杂志 青年编委
肿瘤防治研究杂志 编委
中国肿瘤临床杂志 审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research 审稿专家
1.Karanam NK et al. Int J Radiat Biol. 2021;97(8):1044–1054.
2.Hall A et al. Cancer Metastasis Rev. 2009:28(1–2):5–14.
3.Giladi M et al. Sci Rep. 2015;5:1–16.
4.Voloshin T et al. Cancers (Basel). 2020;12(10):1–18.
5.Kirson ED et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(24):10152–10157.
6.JAMA. 2015;314(23):2535-2543.
7.European Journal of Cancer (2012) 48, 2192– 2202.
8.Discover Oncology (2022) 13:105.
9.Josef Vymazal MD,DSc，et al.2022SNO.#INNV-11.
10.Chen, C.; Xu, H. et al. J. Clin. Med. 2022.
11.杨群英,郭琤琤,邓美玲,等.肿瘤电场治疗高级别脑胶质瘤的初步疗效和安全性分析[J]中华神经医学杂志2021,20(6):564-570.
12.Maciej M. Mrugala，et al.2022SNO.#INNV-07.
13.ESMO Asia, 2022 397TIP.
14.https://www.novocure.com/novocure-announces-presentation-of-results-of-the-lunar-phase-3-clinical-trial-in-non-small-cell-lung-cancer-at-2023-american-society-of-clinical-oncology-asco-annual-meeting/
15.https://ir.zailaboratory.com/zh-hans/news-releases/news-release-details-44
16.Miklos Pless et al. Lung Cancer 2013 Sep;81(3):445-450.
ZMCNNP20230529049 Expire Date 2024/05/29
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