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吴小华教授解读Monk, Coleman和Mirza三位教授关于FDA与EMA对尼拉帕利用于PSR卵巢癌维持治疗持不同意见的述评

2023年05月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

FDA（Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局和EMA（European Medicines Agency，欧洲药品管理局)长期以来就卵巢癌靶向治疗方面的决策未有分歧，直到2022年11月FDA基于NOVA研究总生存期数据将尼拉帕利在铂敏感复发卵巢癌维持治疗的适应症限定在了gBRCA突变人群，而EMA仍坚持保留了尼拉帕利在PSR卵巢癌全人群的适应症。这一分歧引起了全球妇瘤专家的广泛关注，本期我们邀请到复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授（NORA研究leadingPI）解读美国亚利桑那大学凤凰城医学院妇科肿瘤学Monk教授、德州大学安德森癌症中心妇科肿瘤学Coleman教授以及丹麦哥本哈根大学肿瘤学Mirza教授（NOVA研究leadingPI）在International Journal of Gynecological Cancer （IJGC）上发表的相关述评。^【1】

吴小华

复旦大学附属肿瘤医院主任医师、博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任、妇科肿瘤多学科综合治疗团队首席专家
中国抗癌协会卵巢癌专委会主任委员
中国初级卫生保健基金会妇科专委会主任委员
上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会前任主委
中国抗癌协会常务理事
上海市抗癌协会常务理事
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 理事
IGCS 国际委员会委员、亚太理事提名人

NOVA 是一项随机安慰剂对照 III 期试验，旨在评估尼拉帕利维持治疗在铂敏感复发卵巢癌患者中的疗效。主要终点在2016年公布（图1），显示尼拉帕利在三个预设分析人群（gBRCA突变，非gBRCA突变和非gBRCA突变且HRD阳性）中均有PFS（progression-free survival，无进展生存期）获益，非gBRCA突变人群中位PFS为尼拉帕利组9.3个月对比安慰剂组3.9个月（HR 0.45; 95% CI0.34 - 0.61; p<0.001)。^【2】

基于此结果，FDA及EMA在2017年批准了尼拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌的适应症。其他临床相关终点指标如无化疗间期、至首次后续治疗的时间和至第二次 PFS 的时间均显示出了治疗获益。OS（overall survival，总生存期）数据尚未成熟但似乎在两组间相似。值得注意的是，以上次要终点的分析均未赋予统计学效力及控制混杂因素。

图1

令各位专家感到惊讶的是，在2022年11月，应FDA要求，一封“致医疗保健服务提供者的信函”发布(图2)，将尼拉帕利在美国的铂敏感复发维持治疗适应症限定在了gBRCA突变人群。这份文件中列出了NOVA研究中，非gBRCA突变人群的中位OS为尼拉帕利组31个月对比安慰剂组34.8个月（HR 1.06；95%CI 0.81-1.37)，由于该终点指标不具有统计学效力，故未给出p值。

对于FDA基于在统计学上具有不确定性的结果采取了确定性的行动（限制适应症）各位专家表示担忧，这一行动没有生物学机制的支持，且FDA并未意识到疾病进展后的生存模式特征对总生存期评估的影响。与之相似的情况：如果点估计值小于1且可信区间跨1，声称“有效”是不合适的，这一点在既往发表的专家共识中已经指出。^【3】

图2

近年来，美国流行病学数据显示卵巢癌的发病率下降，而患病率仍在上升，侧面反映了新疗法对生存期的改善。笔者认为基于在统计学上具有不确定性的结果下结论是一种倒退，也对研究者们提出了挑战，要求他们在今后的研究中花费更多的患者资源来处理潜在的非预设的时间依赖性终点分析结果。

所以我们可以看到，时至今日EMA并不认可FDA的观点，尼拉帕利在欧盟的相关适应症仍保持不变。

专家观点

在中国，尼拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗适应症的完全获批基于中国NORA研究。
NORA研究是全球首个评估尼拉帕利以个体化起始剂量作为铂敏感复发性卵巢癌维持治疗疗效和安全性的III期临床试验，中期OS结果提示在ITT人群、gBRCA突变或非gBRCA突变铂敏感复发性卵巢癌患者中，尼拉帕利均展现出生存获益趋势^【4】；
同期报道的另一项美国真实世界研究（n=906）同样显示尼拉帕利用于BRCA野生型卵巢癌二线维持治疗较主动监测延长患者OS。^【5】
目前尼拉帕利在中国获批用于新诊断及铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗，两项适应症均纳入国家医保。期待NORA研究最终OS数据的公布，为PARP抑制剂在铂敏感复发卵巢癌患者中的应用提供更夯实的循证医学证据！

参考文献

[1] Monk BJ, et al. Overall survival after PARP maintenance treatment in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer: opposing views of the US Food and Drug Administration and European Medicines Agency .Int J Gynecol Cancer 2023;0:1–2. doi:10.1136/ijgc-2023-004478
[2] Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive,recurrent ovarian cancer. N Engl J Med2016;375:2154–64.
[3] Herzog TJ, Ison G, Alvarez RD, et al. FDA ovarian cancer clinical trial endpoints workshop: a Society of Gynecologic Oncology white paper. Gynecol Oncol 2017;147:3–10.
[4] Xiaohua Wu, et al. 2023 ESMO Gynaecological Cancers Annual Congress，35O
[5] Kathleen N. Moore, et al. 2023 ESMO Gynaecological Cancers Annual Congress, 44P

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-CYX