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BMJ社论:抗癌新药审批,PFS已不适宜

2023年07月31日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

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王秀问
主任医师,教授,博士生导师

山东大学齐鲁医院化疗科
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国医师协会肿瘤医师分会委员
山东生物医学工程学会生物定向治疗专业委员会主委
山东省医学会肿瘤学分会副主任委员
山东省临床肿瘤学会副理事长
卫计委合理用药专家委员会抗肿瘤药物专业组成员
承担国家自然基金课题2项、省基金多项,获山东省科技进步奖两项,发表SCI学术论文40余篇,主编《肿瘤内分泌学》专著一部。
               

写在前面的话:OS才是old school

抗癌药物的研发目的是延长患者的生命或提高患者的生活质量。遗憾的是,在进入欧美市场的这些抗癌药物中,只有1/3的药物提供了生存获益和生活质量获益的证据。相反,监管机构现在更多使用疾病是否进展或肿瘤是否缩小这些替代终点来审批新的抗癌药物。

如果时间倒回到20世纪80年代中期,你会发现这些新药审批的监管机构几乎不会接受替代终点,美国FDA明确(除了某些特例),优于肿瘤缓解与临床获益的相关性较弱,所以只有在临床研究中获得显著的生存、症状或生活质量获益,才会支持新药的审批申请。

克林顿加速PFS登上历史舞台

转机发生在1996年,克林顿政府希望减少繁文缛节来促进商业并提出“重塑政府”的倡议。FDA也宣布将会接受“未经验证的”替代终点(如肿瘤缓解),以加速批准新的抗癌药物,并希望药物上市后继续提供患者有明确生存获益或生活质量获益的证据。

至此,无进展生存期(PFS,定义为至死亡或疾病进展的时间)取代了肿瘤缓解,成为了肿瘤学新药临床研究的首选替代终点。事实上,PFS和肿瘤缓解这两个指标均是为了在Ⅱ期临床研究中识别药物活性的早期信号而被开发出来的,且这两个指标并不关注患者的获益。但也已经无法改变,PFS已然成为晚期或转移性实体瘤治疗研究中最常见的疗效终点这个事实了。更有意思的是,欧洲的药品监管机构还声称,只要疗效足够,是可以反应内在临床获益的,所以PFS不是替代终点。

2.png图1:近50年,PFS作为主要终点的研究数量剧增,而以OS为主要终点的研究数量正在逐渐下降2

科学界的质疑之声

监管标准和研究实操的这种转变是否也反映了科学界对PFS和患者获益相关性的态度?文献综述表明并非如此,虽然监管机构最初希望会出现支持PFS作为患者获益的有效替代终点的证据,但很遗憾事与愿违。许多定量和定性研究发现,PFS并不是OS(总生存期)或QoL(生活质量)的有效替代终点。在最近的一项纳入17项临床研究的荟萃分析中发现,卵巢癌一线治疗的PFS并不能转化成OS;另一项BELLINI研究甚至发现,PFS的改善可能会对OS产生不利的影响;综上所述,无论是经验还是证据,都质疑了PFS在抗癌新药审批中的价值。

3.png图2:在肿瘤相关临床研究中,大部分替代终点与OS只有低度-中度的相关性3

监管机构辩解这是为了响应患者的需求,然而最近的一项系统综述发现,患者可能并不重视这个终点。当然对这个问题的探讨会受到对PFS定义的解释的影响,这也反映了PFS这个终点指标的内在复杂性和解释的难度,即便对临床医生和研究者来说也是如此。监管机构还声称,“科学和标准是为患者服务的,而不是反过来的”,但当监管标准无视科学时,患者就无法得到优质的医疗服务。

结语

监管标准是很重要的,因为一旦新药获批后,公司几乎没有或根本没有继续评估其药品临床获益的动力,即便是进入市场多年的老药,OS或QoL的数据也很少会出现。虽然许多晚期肿瘤患者急需有效的治疗方案,但如果没有可靠的证据支持该药可显著改善患者获益,那么允许这些药物上市对整个行业是不利的。我们更担忧其他领域的监管机构也照猫画虎,使用未经验证的替代终点来作为审批的支持证据。现在,越来越多的肿瘤学家正在呼吁,应该使用OS或QoL,最好同时使用OS和QoL,作为抗癌新药审批的支持证据。

参考文献

1.Huseyin Naci, et al. BMJ. 2020 Mar 10;368:m770.
2.Alyson Haslam, et al. Eur J Cancer. 2019 Jan;106:196-211
3.Joseph C Del Paggio, et al. JAMA Oncol. 2021 May 1;7(5):728-734.

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