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2023 ASCO最新发布：拉罗替尼治疗TRK融合肺癌的长期随访更新

2023年06月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着对肺癌驱动基因研究的深入，越来越多的有效治疗靶点发现及相关靶向治疗药物的研发，为广大肺癌患者带来福音。2022年，我国首个针对NTRK 基因融合的靶向治疗药物拉罗替尼获批上市，这一创新药物被证实可显著改善了NTRK基因融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和临床预后，填补了我国NTRK基因融合患者精准治疗的空白。基于坚实的循证医学证据，2023年更新的CSCO/NCCN指南均一致推荐晚期肺癌患者检测NTRK基因融合，并将拉罗替尼推荐为NTRK基因融合阳性晚期NSCLC患者的一线首选方案。

在今年刚刚结束的ASCO上更新了一项关于拉罗替尼治疗肺癌的长期随访数据（摘要号9056）更新，为拉罗替尼在晚期肺癌患者中的长期疗效（图1）与安全性提供了进一步的数据支持¹。

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图1 ASCO拉罗替尼最新疗效数据

周清

肿瘤学教授，主任医师，博士研究生导师

主任医师，博士研究生导师
广东省人民医院肿瘤医院院长
广东省肺癌研究所副所长，肺内二科主任
国际肺癌研究协会（IASLC)国际事务委员会（International Affairs Committee)委员
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
中国抗癌协会第一届国际医疗交流分会副主任委员
中国女医师协会第二届临床肿瘤专业委员会副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员
擅长领域：肺癌的精准分子靶向治疗和免疫治疗，对耐药机制和克服耐药策略有系列深入研究。
科研论文：发表SCI论文100余篇包括Journal of Clinical Oncology ,Lancet Oncology，Annals of Oncology，Cancer Cell，Nature Reviews Clinical Oncology，Clinical Cancer Research，Journal for Immunotherapy of Cancer，单篇最高影响因子65.011分。
科研获奖：主持完成国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目四项和多项省级科研课题。主译译著一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖一项，广东省科学技术奖一等奖两项、二等奖两项，广东医学科学技术奖一等奖一项。

ASCO2023，拉罗替尼用于晚期NTRK基因融合阳性肺癌患者的长期随访数据公布

该研究共纳入NCT02576431和NCT02122913两项临床试验中接受拉罗替尼治疗的患者，这些患者入组前均经当地检测证实为NTRK基因融合。拉罗替尼100mg 每日2次给药。研究的主要终点为独立审查委员会根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。试验数据截止至2022年7月20日¹。

研究最终共纳入30例患者，其中20例进行了额外2年的随访。患者的中位年龄为55.5岁，在拉罗替尼治疗前接受了平均2线的系统治疗。90%（27例）的患者应用NGS确诊NTRK基因融合。患者NTRK基因融合的类型主要为NTRK1（n＝24；80%）和NTRK3（n＝6；20%），在这些患者中共发现14种融合伴侣，其中TPM3基因最常见（n=9；30%）。有12例患者在基线时即伴有中枢神经系统（CNS）转移。

27例符合独立审查委员会评估条件患者的ORR为74%，治疗时间为0.3～75.2个月以上（图2），其中有10例患者在治疗过程中疾病进展，但仍持续治疗（如果患者在治疗中持续获益，这是允许的）。在12例基线CNS转移患者中，ORR为67% (95% CI 35-90): 8例PR, 2例SD, 2例PD，与总人群的ORR获益保持一致。

图2 符合IRC评估条件TRK融合肺癌患者的治疗持续时间（n=27）

在所有患者中，中位起效时间为1.8个月，中位缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为33.9个月、33个月和39.3个月（图3）。

图3 TRK融合肺癌患者的 DoR、PFS和OS

在安全性方面，在更长的随访期内研究未发现新的安全信号，与治疗相关的不良事件（TRAE）主要为1/2级（图4）。有5例患者报告出现3~4级TRAE（其中2例天冬氨酸转氨酶升高、体重增加；1例丙氨酸转氨酶升高、肌痛、超敏反应）。没有患者因TRAE而中断治疗。

图4 不良事件发生情况

通过该项分析，我们可以看到，在更长的随访时间内，拉罗替尼治疗晚期TRK融合肺癌患者仍表现出了快速持久的治疗应答、更长的生存期和良好的长期安全性，包括在CNS转移患者中，其疗效与安全性也表现良好。此外，分析结果也支持应用NGS检测NTRK1-3基因融合。

规范临床实践，优化应用TRK基因融合抑制剂为更多肺癌患者带来更多临床获益

随着更多治疗“武器”的研发上市，如何利用这些利器为患者服务，增加获益是临床医生面临的重要课题。不可否认，靶向治疗药物的创新研发重塑了肺癌治疗的格局，但如何规范临床实践，实现靶向治疗药物的优化合理应用仍然还有一段路程要走。

精准治疗，检测先行

要最大化利用TRK基因融合抑制剂，首先要谈到就是临床检测。这包括了临床医生与患者这一基因检测的认识、检测适用人群、检测时机、检测方法等多方面的考虑。

目前，包括CSCO、NCCN以及ESMO等国内外指南均推荐晚期NSCLC患者应进行包括包含NTRK1/2/3的广泛的平台基因检测。但研究表明，在全球范围内，进行NTRK基因融合检测的患者比例均较低，为3%，在我国这一比例更低，仅1.3%²。由此可见，当前的首要任务是加强临床医生和患者对NTRK基因融合检测的认知，同时明确靶向治疗带来的获益。

接下来就是检测适用人群及检测时机的问题。有分析表明，NTRK基因融合在不同性别、年龄、吸咽史以及组织学类型的NSCLC中均有发生³。基于已有数据，目前指南推荐，应在一线治疗前对所有晚期或转移性NSCLC患者进行NTRK基因融合检测。

此外，研究表明，NTRK1基因融合是肺腺癌EGFR TKI治疗耐药的机制之一，有研究分析1.3万余例肺腺癌患者数据发现，在12例（0.08%）NTRK1基因融合阳性患者中，有6例共存EGFR敏感突变，且既往经过EGFR TKI治疗⁴。这提示，在EGFR耐药相关检测中，也应留意识别NTRK基因融合。

在检测方法上，目前NTRK基因融合检测的金标准为二代测序（NGS）。有研究提示，将靶向RNA测序做为DNA测序的补充，有助于提高NTRK基因融合的检出率⁵。

循证引航，优化实践

药物创新研发的源头为临床未被满足的医学需求，在NSCLC的治疗中，如何进一步改善患者的疗效与预后是临床面临的难题，即使是靶免时代，这也是仍未被满足的临床需求。

针对NCT02576431、NCT02122913两项全球多中心临床试验中TRK融合肺癌患者的数据，研究者进行持续的跟踪分析。两项试验截至2020年7月和2021年7月的随访数据分析均一致证实了拉罗替尼在NTRK基因融合阳性肺癌患者的疗效与安全性，上述今年ASCO上公布的截至2022年7月的随访数据分析结果也再次证实了这一点。

基于不断涌现的临床研究数据，国内外指南相继更新。2023年NCCN指南将拉罗替尼推荐为NTRK基因融合阳性NSCLC的优选一线治疗；同样，2023年更新的CSCO指南也将拉罗替尼做为IV期NTRK融合NSCLC患者的一线治疗（I级推荐）。

本次ASCO大会拉罗替尼治疗TRK融合肺癌的长期随访更新果再次印证了在肺癌患者中开展NTRK基因融合检测的重要性。通过NTRK基因融合的检测，能够识别可能受益于TRK抑制剂的肺癌患者，使更多患者从靶向治疗中获益。

参考文献

1.Jessica Jiyeong Lin,et al.2023 ASCO.Abstrct 9056.

2.Kriti Jindal , et al. 2021 ESMO. abstract 102P.

3.Faragoet al. JCO Precision Oncology 2018.

4.Xia H,et al. Clin Lung Cancer. 2020 May;21(3):247-254.

5.Benayed. ASCO 2018. Abstract 12076. Benayed. Clin Cancer Res. 2019;25:4712.

6.Byoung Chul Cho, et al. ASCO 2023; Abstract 9047

7.Roth JA, et al. J Manag Care Spec Pharm. 2020 Aug;26(8):981-986.

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-小编

01月08日

王郭虹

桂林市第二人民医院 | 肿瘤科

2023年NCCN指南将拉罗替尼推荐为NTRK基因融合阳性NSCLC的优选一线治疗；同样，2023年更新的CSCO指南也将拉罗替尼做为IV期NTRK融合NSCLC患者的一线治疗（I级推荐）。