当前肝癌转化治疗已经在临床得以广泛应用，其整体框架的搭建已得到认可，但在细节问题上仍有诸多问题需要探索，如转化治疗的时机、转化治疗方案的最佳组合等，均有待深入研究。本期「奇遇说·肝癌大咖访谈间」特别邀请到北京大学肿瘤医院邢宝才教授、北京大学人民医院高杰教授、首都医科大学附属北京佑安医院张永宏教授、中国医学科学院肿瘤医院杨正强教授、北京协和医院赵海涛教授、解放军总医院第五医学中心朱震宇教授，分享免疫联合治疗时代下，肝癌转化治疗的探索与思考。
北京大学肿瘤医院 邢宝才教授
访谈主题：免疫联合时代，肝癌转化治疗的探索与思考
基于患者自身条件，多元化使用3.0方案
Q1. 邢宝才教授：肝癌转化治疗在临床上得到广泛实践，然而可转化人群分期跨度较大，针对不同分期的肝细胞癌（HCC）患者，您在选择转化治疗方案时有何不同？主要的考量点是什么？
高杰教授： 按照我国的CNLC分期，在临床上，对于IIB~ⅢA期患者我们会进行积极地转化治疗，根据以往的统计，能够转化到手术阶段的病例大约30%，医生选择转化治疗方案的主要考量是手术的安全性和术后患者的获益程度，目前采用较多的方案是靶免或者靶免联合TACE。若患者自身条件允许，3.0方案既靶面联合局部，可多元化应用。而对于ⅠB和ⅡA期患者，倘若肝功能条件较好，临床上还是会尽早进行手术治疗。
杨正强教授：对于转化治疗方案的选择，若患者肝功能可承受应尽量进行三靶治疗，如果在治疗过程中出现肝损伤则可后撤。就具体组合而言，目前并无定论。我们团队进行的小样本前瞻性研究发现，并非将靶向药与免疫药进行联合就能天然获得好的疗效。T+A方案的特点是患者整体耐受性较好，对肝功能损伤较小，且没有小分子靶向药带来的腹泻等不适反应。简而言之，治疗决策时的考量要点一是肝功能，二是成熟的靶免组合再加上局部治疗。
邢宝才教授：既然进行转化治疗，则对缩瘤率便有所要求，否则转化治疗就成为了维持治疗。单纯使用靶向药物和免疫药物，最好的缩瘤率不会超过50%，而局部治疗加之靶向与免疫治疗，则通常不低于50%。其实，对于可切或不可切的判断存在一定主观性，对于转化率的判断也存在主观性。但就转化治疗人群而言，ⅢA期是肯定的，而对于Ⅱ期患者则存在争议。
赵海涛教授：判断肿瘤生物学行为时，实际反映的是肿瘤学不可切除的概念，但临床对于这一概念的判断非常困难，因为其判断基于切除手术标本的分化、微血管侵犯情况等。临床治疗的时候，IIIA和IIIB，其实是疾病在不同的时期发现的问题，有大血管癌栓的患者，基本肝外都会有转移，只是肉眼是否可见的问题，因此用这个疾病发现的时期不同一刀切的去看能不能转化能不能根治性治疗是不合理的。 免疫治疗隶属全身治疗，其对肿瘤病灶的识别具有记忆，因此会一直寻找相关的病灶进行杀灭。当前治疗的观念需发生转变，IIIA能转化的，IIIB同样也可以。在肝癌领域肿瘤复发是迟早的事情，只要患者生存时间得以延长并且能够获得很好的生活质量，不论何种方案都被允许。概而言之，治疗理念应随着系统治疗方案的发展而有所变化，毕竟所有的治疗经验都是由医生与患者一起创造的，所有的规则都是用来打破的。
介入治疗应个体化选择，局部与靶免联合为未来热点方向
Q2. 邢宝才教授：局部联合靶免的转化治疗是目前热点探索方向，结合临床实践，您如何看局部与靶免的联合？如何选择系统药物联合经导管动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）等介入手段进行转化治疗?
杨正强教授：不论早期肝癌抑或晚期肝癌，介入治疗均可进行。而介入治疗同时又是一个方法学的学科，很多学科都有机会参与，因此常会有学科的交融。肝癌是介入治疗疗效最好的瘤种之一。TACE和HAIC是基本功，因此每个介入科医生都应会操作，两者临床应用的不同主要在于理念和选择的不同。临床经验显示，TACE是一个很好局部治疗手段，治疗方便且可最大限度消灭肿瘤并最大程度保护肝功能；HAIC则主要依靠化疗，对于有门静脉癌栓和巨大癌的患者，先用HAIC疗效更好。TACE和HAIC的使用并无纷争，只是适应证的差异。在肝功能允许的条件下，局部治疗加上靶免治疗可获得更好的客观缓解率（ORR）。
张永宏教授：从局部联合靶免的角度分享下，所谓的靶免联合3.0时代。在看待局部联合靶免的，局部治疗通过它自身的杀伤作用会激发我们的免疫系统，相当于局部治疗是靶免治疗的一个前奏，帮助我们激活更多的免疫细胞，提高靶免方案的疗效。从机制上讲，既往PD-1单药治疗有效率低，根本原因微环境中PD-L1的表达低，缺乏PD-1/PD-L1抑制剂的作用位点，而局部治疗使用后PD-L1表达上调，即可加强靶免治疗的疗效，这个机制是非常清楚的。局部治疗常用手段中，TACE为按需治疗，而HAIC则是按时治疗，这与化疗药物的供给相关。TACE与HAIC并不是对立关系，反而可相互补充。整体而言，不论选择TACE或HAIC,局部治疗与靶免治疗的联合一定未来的发展方向，因为会带来更高的有效率。此外消融也是良好的激活免疫的局部治疗手段，这在既往的基础研究中已经有所证实，但是是基于早期患者的根治性消融，对于晚期患者对个别病灶的消融可实现免疫激活，但并不是很好的激活，尽量达到完全消融才可以良好的激活免疫。
转化成功率且使用安全，T+A方案在转化治疗探索中优势凸显
Q3. 邢宝才教授：T+A是目前不可切除肝癌患者一线标准/优先方案，您认为T+A在转化治疗中有何优势？鉴于中国当前的临床实践情况，您认为T+A应该从哪些方面进行转化治疗探索，包括转化评估标准、人群选择等？
高杰教授：就机制而言，T+A方案对于肝癌的控制非常有效。在IMbrave150研究中，T+A的ORR达到30%，中位总生存时间（mOS）为19.2个月，其中中国亚群患者的mOS更是长达24.0个月。且其在不良反应上也表现出色，可放心应用于实践。对于T+A方案在转化治疗中的应用，目前还处于“积攒病例”的探索阶段，对于人群的选择及标准还需要界定。
朱震宇教授：T+A方案是目前国际上不可切除肝癌患者的一线优选方案，其基于 IMbrave150研究较高的转化成功率，并且对于中国人群的OS有明显改善。对于转化治疗的人群，有学者提出可对CNLC ⅢA期人群进行细分。比如说IIIA期中VP1型的，类似于一个新辅助，可以很快获取非常好的时机，如果是分期比较晚VP3、VP4的病人，就涉及到方案的探索，可进行T+A方案的探索，如与HAIC、TACE或消融的联合。由于在前期研究中，阿替利珠单抗联合贝伐单抗的出血概率并不高，在治疗人群的探索上，或可对血小板计数水平稍许放低，同时也可采取相关治疗措施，如使用血小板药物等，可以让患者更好地使用T+A方案，提高转化率。
张永宏教授：T+A方案在靶免组合中是一个独特的组合。基于中国的国情，一般考虑医保等费用问题，一线应用T+A的并不是很高比例，PD-1联合TKI的组合更多一些，直到进展，后线使用T+A我们发现一系列效果很好的病例，对于这些病人我们做了小范围的总结，患者肿瘤越是多发、弥散的，使用T+A方案效果越好，最后这些患者如果算转化成功去手术切除可能达到一个PR或者CR的状态。我们推测这可能与患者肝脏处于一种严重的免疫缺陷状态有关，而T+A方案的组合很好的纠正了这种免疫缺陷状态。
全程监控重视肝功能维护，高效、低毒方案为优先选择
Q4. 邢宝才教授：对于转化成可切的患者来说，肝功能状态是决定可否手术的重要参考因素，残留肝功能也是影响预后的关键因素之一。请问您在选择转化治疗方案时，如何考虑肝功能的维护？
张永宏教授：我们医院是肝病专科医院，我院诊治的患者中child pugh A的患者相对较少，很多都是以child pugh B。对于肝功能维护方面，一方面我们要给患者常规的保肝治疗，加强肝功的支持，另外在转化方案选择上，既要选择有效率高的方案，同时方案还要兼顾肝功能保护，这点上大分子单抗相比小分子TKI对肝功能的保护更佳，最后作为一个介入医生，在靶免联合介入做转化的话，介入的手段也要做合适的选择，尽量达到精准的介入，最大程度杀伤肿瘤同时最大程度保护正常的肝组织。
朱震宇教授：从外科角度来看，第一，就病因学而言，我国80%以上的肝癌患者都合并有乙肝背景，且很多患者未进行病毒学的干预。第二，在转化治疗全程中需对肝功能进行监控，不论是进行靶靶免治疗抑或是介入治疗。第三，围术期的转化指标，术前因为做转化目的还是想尽可能地做一些手术切除，术前外科的评估指标，甚至术前三维重建的评估等等，对于标准肝的百分比，相当于是肝功能评价的重要指标。第四，术后需及时进行肝功能评估。
赵海涛教授：在选择转化治疗方案时，需选择对肝功能影响最小的组合，只有肝功能保护到位，患者方能接受局部治疗和靶免治疗，其后才考虑进行手术治疗。简而言之，转化治疗时需选择高效、低毒的治疗方案。
最佳手术时机尚存争议，但有手术机会应积极把握
Q5. 邢宝才教授：对于转化治疗期间缓解并达到手术条件的患者，您认为何时是最佳的手术时机？
高杰教授：对于达到手术条件的患者只要其肝功能储备良好，或是通过转化后肝功能获得更好的改善，即是合适的手术时机。个人认为，在临床实践中，一旦有手术机会就应积极把握。
朱震宇教授：关于最佳手术时机较为有争议，有人认为只要达到转化手术条件就可直接进行，有学者认为可在靶向治疗延续3个月后再进行手术即预留了观察时间，而我个人主张只要时机到了就可进行手术。由于这部分患者基线时无法进行手术，转化治疗的目的便是为了进行手术，只要达到手术条件的患者就应及时进行手术切除。因为应用靶向或免疫药物，可能出现耐药，临床上经常遇见患者在部分缓解（PR）后出现疾病进展（PD）。倘若在观察3个月后再次发现PD，则患者可能又失去了一次极为难得的手术机会。
赵海涛教授：其实目前并无相关证据表明肿瘤治疗的局部反应与最终的OS相关，只能在短期内看其反应如何，以推测可能的OS获益。肿瘤坏死情况是新辅助治疗中常用的概念，而转化治疗则并不太看重，因为已经付出了最大的努力。对于手术的最佳时机，个人并不觉得非常重要，只要有机会进行转化治疗就可进行，至少多了一次根治性治疗的机会或减瘤的机会。
探索更高的转化成功率，真实世界研究探索更好决策
Q6. 邢宝才教授：就转化治疗而言，临床上未被满足的治疗需求还有哪些？需要哪些证据去填补数据空白？
赵海涛教授：对于转化治疗而言，没有转化成功即是未被满足的治疗需求，首要的便是耐药问题。尽管当前靶免治疗联合局部治疗使得ORR与疾病控制率（DCR）得到了显著提高，但耐药问题仍难以避免。未来可在已有的框架基础上找寻疗效最好的生物标志物，探索最有效的耐药补救方案及最有效的局部治疗序贯方式，以实现更长的OS。
杨正强教授：转化效率低是目前转化治疗尚未被满足的治疗需求，我们目前仍不了解哪些组合能够实现更好的转化，未来或可对转化手术成功的患者进行回顾性真实世界研究。此外，药物对肝功能的影响尚不明确、更优组合方案的探索等诸如此类的问题，未来可进行多中心、回顾性真实世界研究以助力实施更佳临床决策。
专家讨论
专家介绍
中华医学会外科学分会肝脏外科学组 全国委员
中国医师协会结直肠肿瘤分会肝转移委员会 主任委员
中国抗癌协会大肠癌专委会肝转移学组 副组长
中国医师协会外科分会MDT专委会 副主任委员
中国医促会肝脏外科分会 副主任委员
中国研究型医院协会肿瘤外科委员会 副主任委员
北京抗癌协会肝胆胰专业委员会 主任委员
北京大学人民医院党委副书记
北京大学人民医院肝胆外科主任
中国医师协会器官移植医师分会青年委员会副主任委员
卫生部海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治青年委员会副主任委员
卫生部海峡两岸医药卫生交流协会肝胆胰专家委员会总干事
北京健康促进会肝胆胰中青年专家委员会主任委员
北京癌症防治学会原发性肝癌治疗专业委员会副主任委员
中华医学会外科学分会外科手术学组委员
中华医学会器官移植分会肝移植学组委员
卫生部原发性肝癌规范化诊疗专家组成员
北京医学会器官移植分会委员
中国医疗保健国际交流促进会肝移植分会常委
中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会委员
《中国普外基础与临床杂志》编委、《中华消化外科杂志》通讯编委
首都医科大学附属北京佑安医院
肝病与肿瘤介入治疗中心主任、生物医学信息中心主任
传染病相关疾病生物标志物北京市重点实验室主任
兼任：
中国肿瘤微创产学研战略联盟 肝癌免疫专业委员会 主任委员；
佑安肝病感染病专科医疗联盟 肝病微创专业委员会 主任委员；
中华预防医学会 生物资源管理与利用研究分会 常务委员；
北京医师协会 介入放射学专业委员会 副主任委员
北京肿瘤学会 介入专业委员会 常务委员
荣获国家百千万人才工程-“有突出贡献中青年专家”
享受国务院特殊津贴
教育部“新世纪优秀人才”
介入治疗科，主任医师，博士研究生导师
中国抗癌协会，微创治疗专业委员会，常务委员
中国抗癌协会，肿瘤消融专业委员会，常务委员
中国妇幼保健协会，介入放射专委会，常务委员
世界华人肿瘤医师协会，微创介入专业委员会，常务委员
北京肿瘤学会，介入治疗专委会，秘书长
国家药品监督管理局药品评价中心学术委员会，委员
中华医学会放射学分会，胃肠道及胰腺疾病专委会，委员
中华介入放射学杂志 编委
中华消化病与影像杂志 编委
国家万人计划专家（领军人才）
中国社会福利基金会-肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人
中国临床肿瘤学会( CSCO) 肝癌专家委员会常务委员
中国微循环学会肝脏专业委员会秘书长及副主任委员
北京大学校友会理事
欧美同学会医师协会副秘书长
欧美同学会医师协会青委会主委
欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长，副主委
科技部重大项目评审专家
国家药品监督管理局医疗器械审评专家
HBSN（SCI 收录IF: 8.265）杂志副主编
WJG（SCI 收录IF: 5.742）杂志编委
主持国家级、省部级、院校级基金共19项，以通讯作者发表SCI学术论文148篇, 总影响因子超过1200分, 总他引次数超过6800次，H-index 41
中国研究型医院学会肝病专业委员会青委会副主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会器官移植分会委员
中国抗癌协会胆管癌协作组委员
中国研究型医院学会肿瘤介入委员会委员
中国医师协会机器人外科分会青年委员
全军器官移植委员会青年委员
吴阶平医学基金会全国肝胆病咨询专家
iliver杂志编辑部青委
中华器官移植杂志、器官移植杂志通讯编委
中华临床医师杂志（电子版）特约编辑
全国脱贫攻坚奖创新奖获得者
排版编辑：Crystal
苏公网安备 32059002004080号
