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十邑论坛第192期｜走近ASCO GI研究进展： BTC患者致病性胚系突变发生率高，需要予以重视

2023年05月23日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。在今年的ASCO GI大会上，来自美国的Katie Kelley教授分享了胆道肿瘤遗传风险的学术进展。第192期十邑论坛将邀请福建省肿瘤医院赵珅教授对这些进展予以解读和分享。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师，医学博士，硕士生导师

腹部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
临床研究多次在国际会议ASCO GI、ASCO、ESMO以壁报及口头形式展示。同时在重度癌痛止痛治疗方面治疗，获得2022年福建省抗癌协会科技奖。积极关注肿瘤领域新进展的传播，在福建省抗癌协会支持下每周在肿瘤资讯十邑论坛专栏及4个微信平台传播国际肿瘤新进展知识，获得好评。主持生自然科学基金、省卫生计生委等多项课题项目，参与多项全国多中心临床研究。在SCI源期刊、国内核心期刊发表论文数十篇。

BTC患者有必要进行特定胚系突变的检测和监测

胆道肿瘤（BTC）包括胆囊癌（GBC）、肝内胆管癌和肝外胆管癌，这些肿瘤解剖结构复杂，患者预后差。体细胞突变检测可以帮助医生在晚期BTC患者中识别胚系突变患者，进而指导后续的治疗。众所周知，特定的胚系突变与BTC的患病风险增加相关，例如：DNA损伤反应（DDR）异常、细胞周期异常等。DDR异常会通过错配修复缺陷、错配修复相关的移码突变、同源重组修复缺陷（HRD）导致基因组不稳定。DDR胚系突变的临床意义在于DDR胚系突变的外显率非常高，这就使得对于携带该基因突变的患者应该进行遗传咨询和针对突变的干预，例如：针对携带者进行监测以及降低发病风险的干预。因此，进行特定的胚系突变识别非常重要。值得注意的是，不同肿瘤类型以及不同的基因突变位置，胚系突变的外显率和表型可能存在差异，所以，在治疗干预之前，还需要进行肿瘤类型和背景的调查。

BAP1是一种亦具备DDR效应的多效型细胞周期相关蛋白。由于BAP1参与了细胞周期和DDR去泛素化酶的编码，使得携带BAP1突变的患者具有较高的患癌风险，包括：间皮瘤、黑色素瘤、胆管癌。虽然，现在在胆管癌中，尚不知BAP1胚系的患病率，但是，通过第二代测序（NGS）在一个纳入了超过27万患者数据的基础医学数据库中的检测结果可知，大约有13%的胆管癌患者中均存在BAP1突变。基于BAP1突变具有高外显率，所以在携带BAP1突变的胆管癌患者中进行遗传咨询和监测具有一定的必要性。

BTC患者中致病性胚系突变好发于特定人群

根据胆道恶性肿瘤的NGS测序情况，可知胚系突变的发生率为4.3%～16%，最常见的是DDR通路中，其中HRD突变的发生率为2.6%～5.5%，BRCA1／2突变的发生率为1.2%～5.3%。总体而言，致病性胚系突变在年轻、有突变家族史的亚洲人群中更为常见，而在解剖位置之间没有明显的差异（图1）。

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图1: BTC患者中胚系突变的发生率

值得大家注意的是Lamarca博士在今年ASCO GI大会上还公布了ABC-06研究中DDR突变与FOLFOX治疗反应关系的研究。在天津的研究队列中，纳入了382例患者，其中10.5%的患者具有致病性和可能致病的胚系突变。根据HRD的定义，这些胚系突变的患者中，5.4%的是HRD。研究结果显示，具备家族史的患者，更有可能发生致病性的胚系突变，而且，中国队列的致病性胚系突变高于匹配的西方队列。虽然不同的检测模式，使得这些结果存在一定的差异，但是，中国队列的风险仍较高（图2）。

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图2: 天津队列研究结果

在实体肿瘤队列中，可以看到840例胆管癌患者，其中约有4.3%的患者具有胚系突变，BRCA1/2突变的发生率为1.2%，分别在22%的HRD患者和30％的BRCA1/2突变患者中出现了体细胞二次打击（图3）。

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图3: CCA亚组实体瘤队列研究结果

最后是一个来自日本的研究，与60岁以上无肿瘤家族史的患者相比，胆管癌患者的胚系突变显著增加。在BTC中BRCA1/2和MSH6胚系突变出现了明显的富集，而在进行了WGS分析的小规模患者中出现了具备HRD特征的变异位点的杂合性丢失。因此，类似这样的回顾性队列分析具备一定的局限性（图4）。

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图4: 日本研究的数据结果

回顾性的胚系突变队列分析可能存在一定的局限性主要包括：其一，可能因人群的差异，遗漏基因重排所致的缺失；其二，由于选择了高风险的亚组，使得回顾性的队列分析可能存在一定的偏倚；其三，不同地区的检测组合、模式不同，可能导致结果的偏差，这些都值得我们在对于结果进行分析时加以注意。

特定胚系突变的BTC患者具有较好的治疗反应

那么，HRD、DDR突变能预测治疗反应吗？哪些BTC患者需要进行胚系的检测呢？为了寻找到答案，Golan博士主导了对于具备DDR突变的BTC患者在使用以铂为基础化疗治疗后的预后探索的研究。我们参与了其中的回顾性多中心分析，结果显示，在18例具备BRCA1/2胚系突变或体细胞突变的患者中，铂类一线治疗的中位总生存期达到了25个月（图5），结果令人欣喜。

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图5: Golan博士主导的研究

近期，在一项纳入了88例韩国胆道癌患者的回顾性研究分析中显示，体细胞或胚系DDR突变患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著延长，但是，该研究没有将两种类型的突变区分开。

数月前，在欧洲肿瘤内科学会亚洲会议（ESMO Asia）大会上所展示的一项研究中显示，在所纳入的患者中，BRCA1/2的突变率和ATM的发生率分别为4.3%和5.2%。在使用吉西他滨或是铂类治疗之后，相比使用安慰剂，具有BRCA1/2突变患者具有更好的治疗反应，吉西他滨组客观缓解率（ORR）达到了50%，而在与度伐利尤单抗联合时，ORR达到了73%（图6）。虽然，现在对于具有HRD的胆管癌患者使用PARP抑制剂治疗的数据有限，但是，在研究中可以看到几乎每个患者都具备了持久反应的治疗潜力。当前，亦在BTC患者中进行PARP抑制剂、PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂、化疗的研究，尚无较为成熟的数据，让我们静待未来研究结果的公布。

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图6: ESMO Asia大会公布的研究结果

虽然，目前没有明确哪些BTC患者需要进行胚系检测，但是，由于在BTC中致病性胚系突变非常常见，尤其是BRCA突变，因此，未来还是需要特定的检测指南予以指导。

BTC胚系突变检测存在未被满足的临床需求

总之，在BTC患者中约有4.3%～16%的患者存在致病性胚系突变，这些患者通常具有年龄小、亚裔以及肿瘤胚系突变家族史的特点。部分胚系突变，对于BTC治疗疗效具备预测作用，例如：在BTC患者中，具有BRCA1/2突变的患者，更能从含铂化疗中获益。目前，PARP抑制剂＋／－免疫检查点抑制剂的前瞻性研究正在进行之中。个人认为，由于BTC患者中存在相当比例的致病性胚系突变的患者，因此，有必要针对50岁以下，有胚系突变家族史的BTC患者进行遗传咨询和筛查。此外，需要大型临床研究证实胚系突变检测的重要性，证明该检测能够帮助我们识别特定的胚系突变，可以明确的指导治疗。

目前的临床研究数据显示，对于具备DDR和HRD的BTC患者，在一线治疗时使用吉西他滨、铂类和度伐利尤单抗具有临床意义。后续，我们应该根据研究的数据进行考量，不过，仍然应该优先考虑使用含铂的治疗方案。在此，个人建议不论是正在进行的临床研究还是未来即将开展的临床研究，都需要将具备体细胞突变和胚系HRD的BTC患者作为具有特殊临床意义的患者人群加以对待。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/192.ppt

责任编辑：Kate
排版编辑：xiaodong